高應(yīng)勤　高艷琴　馮水土　鄭文慧　馮麗華

【摘要】 目的：探討通過(guò)腹腔鏡下置管，進(jìn)行腹腔熱灌注化療治療卵巢癌惡性腹腔積液的臨床初步療效及安全性，為臨床治療提供一種不同的選擇。方法：選取廈門市海滄醫(yī)院2015年3月-2018年6月間收治的46例晚期卵巢癌伴惡性腹腔積液患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的不同分為治療組（26例）和對(duì)照組（20例），治療組患者采用紫杉醇靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療，對(duì)照組患者采用紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈化療，評(píng)價(jià)兩組患者治療的近期有效率、生活質(zhì)量及毒副反應(yīng)。結(jié)果：治療組的近期有效率及KPS評(píng)分改善率分別為84.6%、76.9%，均顯著高于對(duì)照組（50.0%、45.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在毒副反應(yīng)方面，兩組有所差異，試驗(yàn)組腹痛、腹脹發(fā)生比例較高，而對(duì)照組的骨髓抑制發(fā)生比例較高，但兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，總的毒副反應(yīng)發(fā)生率兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：腹腔熱灌注化療可顯著提高卵巢癌惡性腹腔積液患者的近期臨床療效及生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)輕微，值得在臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌; 惡性腹腔積液; 腹腔熱灌注化療; 療效; 毒副反應(yīng)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.015 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）21-00-03

Therapeutic Effect of Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy on Malignant Peritoneal Effusion of Ovarian Cancer/GAO Yingqin，GAO Yanqin，F(xiàn)ENG Shuitu，et al//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-39

【Abstract】 Objective：To investigate the preliminary clinical efficacy and safety of laparoscopic catheterization and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy in the treatment of Malignant peritoneal effusion of ovarian cancer，and to provide a different choice for clinical treatment.Method：46 cases of advanced ovarian cancer with malignant peritoneal effusion admitted to Haicang Hospital of Xiamen City from March 2015 to June 2018 were selected as the research objects.According to the different treatment schemes，the patients in the treatment group were divided into treatment group（26 cases） and control group（20 cases）.The patients in the treatment group were treated with paclitaxel intravenous chemotherapy combined with cisplatin intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，while those in the control group were treated with paclitaxel combined with cisplatin intra，to evaluate the short-term efficacy，quality of life and toxicity of the two groups.

Result：The short-term effective rate and KPS score improvement rate of the treatment group were 84.6% and 76.9% respectively，which were significantly higher than 50.0% and 45.0% of the control group with statistical significance（P<0.05）.In terms of toxicity and side effects，there were differences between the two groups.The incidence of abdominal pain and abdominal distension was higher in the experimental group，while the incidence of bone marrow suppression was higher in the control group，but there were no serious toxic and side effects in both groups.There was no significant difference in the total incidence of side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy can significantly improve the short-term clinical efficacy and quality of life of patients with malignant peritoneal effusion of ovarian cancer，and the toxicity and side effects are mild，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Ovarian cancer; Malignant peritoneal effusion; Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy; Therapeutic effect; Toxicity and side effects

First-authors address：Haicang Hospital in Xiamen，Xiamen 361020，China

卵巢癌作為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率一直占據(jù)婦科惡性腫瘤的首位。因該疾病早期診斷比較困難，70%～80%的患者就診時(shí)已屬于晚期[1]，此時(shí)，往往伴有大量腹腔積液，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。通過(guò)腹腔鏡輔助下留置引流管，使用體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行腹腔熱灌注化療治療惡性腹腔積液，是近年來(lái)一種新興的治療技術(shù)[2]，目前，相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)有限?，F(xiàn)將筆者所在醫(yī)院2015年3月-2018年6月應(yīng)用腹腔熱灌注化療治療卵巢癌合并腹腔積液患者的臨床資料進(jìn)行研究，總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集筆者所在醫(yī)院2015年3月-2018年6月晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者46例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查確診為上皮性卵巢癌。（2）Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，能耐受兩藥聯(lián)合方案化療。（3）B超提示中-大量腹腔積液，腹腔積液查到癌細(xì)胞。（4）無(wú)嚴(yán)重心肺疾病，血常規(guī)、肝腎功能基本正常，無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腸梗阻患者。（2）嚴(yán)重出凝血障礙。（3）高熱（38 ℃以上）和腹膜炎。（4）腹腔廣泛粘連，預(yù)計(jì)腹腔容積<1 000 ml者。治療組26例，年齡35～78歲。對(duì)照組20例，年齡36～77歲。兩組患者的KPS評(píng)分、臨床分期、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均需簽署知情同意書。

1.2 治療方法

治療組與對(duì)照組病例均可采用適當(dāng)限水限鹽、合理使用利尿劑及糾正低蛋白血癥等腹水常規(guī)治療方法;如果大量腹腔積液明顯影響患者的呼吸及消化功能，可根據(jù)病情需要，行腹腔穿刺放液和腹腔置管引流，但禁止通過(guò)導(dǎo)管向腹腔內(nèi)灌注任何藥物。對(duì)照組患者予以單純的靜脈化療方案，紫杉醇175 mg/m2，d1，靜脈滴注;順鉑25 mg/m2，d1～3，靜脈滴注;每3周為1個(gè)周期。試驗(yàn)組患者予以腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療方案，紫杉醇175 mg/m2，d1，靜脈滴注;順鉑75 mg/m2，分成3次，進(jìn)行腹腔熱灌注化療;每3周為1個(gè)周期。腹腔熱灌注治療的方法：（1）熱灌注前準(zhǔn)備。如若臨床預(yù)計(jì)腹腔積液量大于4 000 ml，

需要于灌注前數(shù)天行腹腔穿刺放液和腹腔置管引流放出部分腹水。（2）腹腔鏡下置管。治療組所有患者均由婦產(chǎn)科醫(yī)師在腹腔鏡直視下交叉置管共4根，分別于左右膈下及兩側(cè)盆底各留置1條灌注管，放置盆底的導(dǎo)管從同側(cè)上腹壁戳孔引出，放置左右膈下導(dǎo)管從同側(cè)下腹壁引出;術(shù)中盡量吸盡腹水，并妥善固定灌注管。（3）參數(shù)設(shè)置：使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司，設(shè)備自動(dòng)化控制與調(diào)節(jié)，測(cè)溫精度達(dá)±0.1 ℃，控溫精度達(dá)±0.2 ℃）。設(shè)置溫度：43 ℃，灌注時(shí)間：60～90 min;灌注速度：400～600 ml/min，灌注容量：生理鹽水2 000～4 000 ml（根據(jù)原有腹水量和患者耐受性調(diào)節(jié)）。

（4）灌注時(shí)機(jī)和次數(shù)。首次灌注最好在手術(shù)室置管成功后立即進(jìn)行，此時(shí)患者尚處于全麻監(jiān)護(hù)狀態(tài)，耐受性好、最為安全。余后幾次在普通病房心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，需在灌注前10～15 min分別肌注異丙嗪25 mg和布桂嗪100 mg。根據(jù)管道通暢性及患者意愿，灌注3～5次，其中順鉑于灌注前3次給藥;26例中，灌注3次18例，占比69.2%，灌注4次4例，占比15.4%，灌注5次4例，占比15.4%;兩次灌注時(shí)間間隔24～48 h。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)：所有患者治療結(jié)束后連續(xù)3個(gè)月需每半個(gè)月復(fù)查彩超了解腹腔積液變化情況，根據(jù)WHO制訂的惡性腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（CR），即治療后腹腔積液完全消失，并持續(xù)4周以上;部分緩解（PR），即腹腔積液顯著減少>50%并持續(xù)4周以上;穩(wěn)定（SD），即腹水減少不足50%，或者出現(xiàn)增多不足25%，能夠持續(xù)4周;進(jìn)展（PD），即腹水增多超過(guò)25%。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%[3-4]。

生活質(zhì)量：生活質(zhì)量以KPS評(píng)分來(lái)評(píng)估，評(píng)分增加10分以上為改善，減少超過(guò)10分以上為惡化，兩者之間為穩(wěn)定。KPS評(píng)分改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

毒副反應(yīng)：根據(jù)《急性和亞急性毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)》（WHO標(biāo)準(zhǔn)）分級(jí)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比

治療組患者的總有效率（RR）為84.6%，對(duì)照組為50.0%，治療組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.397，P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組KPS評(píng)分變化比較

治療組KPS改善20例，穩(wěn)定3例，惡化3例;對(duì)照組KPS改善9例，穩(wěn)定6例，惡化5例。兩組比較，治療組KPS改善率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

兩組均采用TP方案化療，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需要終止治療的患者。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白下降）和胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹痛腹脹），并具有一定腎毒性。治療組的腹痛、腹脹發(fā)生比例較高（30.8% vs 15.0%），對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生比例較高（19.2% vs 45.0%），但總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.039，P=0.803），見(jiàn)表3。

3 討論

紫杉醇+順鉑是治療晚期卵巢癌的主要化療方案之一，由于順鉑是一種高效廣譜的抗腫瘤藥物，局部給藥腔內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)高于全身化療血漿內(nèi)濃度，且消除速度較體循環(huán)低，是臨床上腹腔化療最常選用的藥物[5]。雖然順鉑腔內(nèi)灌注治療惡性腹腔積液早有報(bào)道，但既往順鉑腹腔內(nèi)灌注多采用將含順鉑灌注液加熱至43 ℃后通過(guò)留置引流管或中心靜脈導(dǎo)管直接灌入至腹腔，保留一定的時(shí)間放出或讓其自行吸收，但是，由于機(jī)體本身有較強(qiáng)的體溫調(diào)節(jié)作用，灌注液在腹腔內(nèi)的熱量會(huì)很快丟失，并不能滿足維持腹腔內(nèi)一定時(shí)間段恒溫的要求，使其療效受到很大程度的影響。

腹腔熱灌注化療（introperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是在腹腔灌注化療藥物的基礎(chǔ)上，利用熱效應(yīng)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和提高抗癌藥物的滲透性;同時(shí)大劑量的溫?zé)峄熞耗軌蚴垢骨坏奈⑿“┺D(zhuǎn)移灶更充分地與化療藥接觸，在腹腔內(nèi)能維持較高、持久、恒定的藥物濃度;并且，灌注過(guò)程中化療液對(duì)腹腔的游離癌細(xì)胞可起到機(jī)械性的沖刷作用[6-8]。因此，腹腔熱灌注化療較靜脈化療或單純腹腔內(nèi)注入化療藥物治療惡性腹腔積液有明顯的優(yōu)勢(shì)。

本組臨床觀察顯示，應(yīng)用腹腔熱灌注化療治療卵巢癌引起的惡性腹腔積液，有效率高達(dá)84.6%，且經(jīng)治療后腹腔積液得到較好控制的患者，精神狀態(tài)、一般狀況明顯好轉(zhuǎn)，食欲不同程度的提高，體重明顯增加，近期臨床療效滿意?；颊呱钯|(zhì)量有了明顯的提高，也為后續(xù)其他抗腫瘤治療創(chuàng)造了有利條件。

兩組治療相關(guān)毒副反應(yīng)有所不同，治療組的腹痛、腹脹發(fā)生比例較高，對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生比例較高，但總不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組的骨髓抑制發(fā)生比例低，可能是由于機(jī)體存在“腹膜-血漿屏障”，限制了腹膜對(duì)大分子化療藥物的吸收，使得腹腔內(nèi)能維持較高的藥物濃度，而外周血管內(nèi)濃度則偏低[9-11]。治療組的腹痛、腹脹發(fā)生比例提高，主要是由于為了保證大容積高濃度的化療液能夠長(zhǎng)時(shí)間與腹膜接觸，需要在灌注過(guò)程中保證腹腔內(nèi)液體接近3 000 ml，大劑量含化療藥物的液體和機(jī)器灌注時(shí)的沖刷壓力可能加重患者腹痛腹脹癥狀，但每次腹腔灌注時(shí)間為60～90 min，灌注結(jié)束后立即放出部分液體，腹脹腹痛癥狀多能自行緩解[12]。

綜上所述，通過(guò)腹腔鏡輔助下行IHPC來(lái)治療卵巢癌引起的惡性腹腔積液是安全可靠的，患者耐受良好，近期效果顯著，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，但對(duì)患者長(zhǎng)期生存的影響有待進(jìn)一步研究?？傊?，IHPC治療惡性腹腔積液可確保化療藥物能與腫瘤充分接觸，能維持腹腔內(nèi)溫度穩(wěn)定，保證腹腔內(nèi)灌注液體速度一致，具有創(chuàng)傷性小、毒副反應(yīng)輕微、療效肯定等優(yōu)點(diǎn)，為臨床上難治性惡性腹腔積液患者的治療提供了一種新的選擇。

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（收稿日期：2019-03-12） （本文編輯：張亮亮）