李灝　蔡勇　黃金波　袁莉　楊職

【摘要】 目的：探討血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）在首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST分型的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：將茂名市人民醫(yī)院2011年3月-2013年3月收治的首發(fā)缺血性腦卒中患者400例作為研究對(duì)象，入院72 h內(nèi)采用檢測(cè)雙抗體夾心法測(cè)定Lp-PLA2水平，并依據(jù)患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電監(jiān)測(cè)、心臟超聲、頭顱CT或MRI，明確患者的新TOAST分型后將不明原因型剔除，分析Lp-PLA2水平在新TOAST分型下各亞型的差異及預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：400例首發(fā)缺血性腦卒中依據(jù)新TOAST分型進(jìn)行病因分型，動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成性165例（AT組）、心源性腦栓塞98例（CE組）、小血管病變81例（SAD組），而其他原因所致的腦卒中45例（SOE組），不明原因型11例（SUD組）。新TOAST分型下的AT組Lp-PLA2水平顯著高于CE組及SAD組，CE組的Lp-PLA2水平顯著高于SAD組，SAD組Lp-PLA2水平顯著低于SOE組（P<0.05）。Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST的AT分型ROC的曲線下面積最大，AUC為0.681，P<0.001，95%CI（0.574，0.760）;Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST非SAD分型，AUC為0.781，P<0.001，95%CI（0.688，0.874）。當(dāng)Lp-PLA2≥316.5 ng/mL，預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中患者為AT的敏感度為72.3%，特異度為68.1%;當(dāng)Lp-PLA2≥240.1 ng/mL，預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中患者為非SAD的敏感度為85.1%，特異度為55.6%。結(jié)論：新TOAST分型下的各亞型Lp-PLA2水平AT患者最高，SAD最低;Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)AT及非SAD效能理想，預(yù)測(cè)最佳工作點(diǎn)分別為316.5 ng/mL、240.1 ng/mL。

【關(guān)鍵詞】 Lp-PLA2; 缺血性腦卒中; 新TOAST分型

Predictive Value of Lp-PLA2 in New TOAST Subclassification of First-onset Ischemic Stroke/LI Hao，CAI Yong，HUANG Jinbo，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（22）：00-005

【Abstract】 Objective：To investigate the predictive value of plasma phospholipase A2（Lp-PLA2）in TOAST subclassification of ischemic stroke.Method：400 patients with the first-onset ischemic stroke admitted in Maoming Peoples Hospital from March 2011 to March 2013 were enrolled in this study.The levels of Lp-PLA2 were measured by double antibody sandwich method within 72 hours after admission.The first-onset ischemic stroke patients stroke subclassification was classfied by using the new TOAST subclassification，according to the patients clinical symptoms，laboratory tests，ECG monitoring，cardiac ultrasound，head CT or MRI，and the stroke of other undemonstrated etiology（SUE）group were excluded.The differences of Lp-PLA2 and predicted value in new TOAST subclassification groups of first-onset ischemic stroke patients were analyzed.Result：All 400 cases of first-onset ischemic stroke were diagnosed according to the new TOAST subclassification.There were 165 patients with atherosclerotic thrombosis（AT group），98 patients with cardiogenic cerebral embolism（CE group），81 patients with small vessel disease（SAD group），other causes of stroke in 45 cases（SOE group），11 cases of unknown cause（SUD group）.The Lp-PLA2 level in the AT group were significantly higher than that of the CE and SAD group，the Lp-PLA2 level in the CE group was significantly higher than that of the SAD group，the Lp-PLA2 level in the SAD group was significantly lower than that of the SOE group（P<0.05）.Lp-PLA2 predict the first-onset ischemic stroke AT group ROC curve under the largest area，AUC was 0.681，95%CI（0.688，0.874），P<0.001;Lp-PLA2 predicted non-SAD genotyping for the first-onset first-onset ischemic stroke，AUC was 0.781，95%CI（0.574，0.760）.When Lp-PLA2≥316.5 ng/mL，the sensitivity and specificity of predicting ischemic stroke were 72.3% and 68.1% respectively.When Lp-PLA2≥240.1 ng/mL，the incidence of first ischemic stroke The sensitivity of non-SAD was 85.1%，the specificity was 55.6%.Conclusion：The AT group of first-onset ischemic stroke patients has the highest Lp-PLA2 levels，while the SAD group has the lowest Lp-PLA2 levels.Lp-PLA2 is the best predictor of AT and non-SAD.The optimal operating points are 316.5 ng/mL and 240.1 ng/mL respectively.

【Key words】 Lp-PLA2; Ischemic stroke; New TOAST subclassification

First-authors address：Maoming Peoples Hospital of Guangdong Province，Maoming 525000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.22.001

腦卒中按照病因和病理學(xué)分類為蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）、腦出血（ICH）和缺血性腦卒中[1]。缺血性腦卒中的主要病理改變?yōu)槟X內(nèi)較大動(dòng)脈（Willis環(huán)及其分支）的粥樣硬化、小動(dòng)脈硬化及狹窄[2-3]。影響缺血性腦卒中患者病情的輕重以及預(yù)后的因素很多，包括引起卒中的病因，由閉塞血管的大小、部位和側(cè)支循環(huán)功能所決定的梗死灶位置和面積大小，以及合并存在的全身性疾病等。因此，為了更恰當(dāng)?shù)脑\斷、評(píng)估、治療缺血性腦卒中患者以及判斷預(yù)后情況，缺血性腦卒中分型研究，特別是病因?qū)W分型研究的重要性日益受到神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的重視[4-5]。目前國(guó)際上基于病因?qū)W的缺血性腦卒中分型方法為TOAST分型及新TOAST分型（改良TOAST分型），由于TOAST分型影像學(xué)診斷困難，各地區(qū)醫(yī)療資源分布不均，導(dǎo)致TOAST分型診斷困難，因此許多學(xué)者致力于尋找一種不同于TOAST分型的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)來更好明確缺血性腦卒中的分型診斷，以實(shí)現(xiàn)早期對(duì)缺血性腦卒中的分型診斷、治療及預(yù)防工作。本研究分析了血漿磷脂酶A2（Lp-PLA2）在缺血性腦卒中新TOAST分型預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將茂名市人民醫(yī)院2011年3月-2013年3月收治的首發(fā)缺血性腦卒中患者400例作為研究對(duì)象，入院后均經(jīng)頭顱CT及MRI確診為缺血性腦卒中，診斷標(biāo)準(zhǔn)為全國(guó)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。400例患者中男251例，女149例;年齡42～79歲，平均（58.1±6.6）歲;合并高血壓149例，糖尿病97例，飲酒61例，吸煙54例，血脂異常39例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲;②發(fā)病時(shí)間≤72 h;③首次發(fā)作腦梗死，經(jīng)CT或MRI證實(shí)，符合2010年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18周歲;②既往有腦梗死病史的患者;③經(jīng)MRI或CT證實(shí)為腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血;④短暫性腦缺血發(fā)作。所有患者均知情同意本研究。

1.2 新TOAST分型方法 韓國(guó)學(xué)者在TOAST分型的基礎(chǔ)上，提出了改良的缺血性卒中病因?qū)W分型，動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成（Atherothrombosis，AT）;心源性腦栓塞（CE）;小動(dòng)脈病變型（SAD）;其他病因型（SOD）;不明原因型（SUD）。TOAST分型的評(píng)估由神經(jīng)內(nèi)科工作經(jīng)驗(yàn)豐富的兩名醫(yī)師實(shí)施，依據(jù)患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電監(jiān)測(cè)、心臟超聲、頭顱CT或MRI判斷，判斷結(jié)果一致作為最終診斷結(jié)果，結(jié)果不一致時(shí)交由第3名醫(yī)師評(píng)定，互相討論后作為最終診斷分型[7]。

1.3 載脂蛋白與血漿磷脂酶A2的檢測(cè) 所有缺血性腦卒中患者入院治療第1天晚空腹、禁食>12 h后，次日晨抽取肘靜脈血3 mL，分離血清后放置于4 ℃冰箱待檢，Lp-PLA2采用雙抗體夾心法測(cè)定，所有檢測(cè)過程均嚴(yán)格參照標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)流程（SOP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），兩兩比較采用LSD-t法，采用ROC曲線分析Lp-PLA2在首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST分型預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算Youden指數(shù)（Youden指數(shù)=敏感度+特異度-1），計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新TOAST分型結(jié)果 400例首發(fā)缺血性腦卒中依據(jù)新TOAST分型確診，動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成性165例（AT組）、心源性腦栓塞98例（CE組）、小血管病變81例（SAD組），而其他原因所致的腦卒中45例（SOE組），不明原因型11例（SUD）。

2.2 新TOAST分型下各組Lp-PLA2水平比較 新TOAST分型下的AT組Lp-PLA2水平為（381.9±126.7）ng/mL，CE組（318.4±89.6）ng/mL，SAD組（264.7±82.1）ng/mL，SOE組（332.8±99.7）ng/mL。AT組顯著高于CE組（t=11.397，P=0.001）及SAD組（t=17.527，P=0.000），CE組顯著高于SAD組（t=7.322，P=0.008），SAD組顯著低于SOE組（t=9.307，P=0.003）。

2.3 Lp-PLA2在首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST分型預(yù)測(cè) 分別以AT、CE、SAD及SOE為狀態(tài)變量1，以非AT、CE、SAD及SOD為狀態(tài)變量0，繪制Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST的AT、CE、SAD及SOE分型的ROC曲線（圖1～4），以非SAD為狀態(tài)變量1，SAD為狀態(tài)變量0，繪制Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒非SAD分型的ROC曲線（圖5）。Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST的AT分型ROC的曲線下面積最大，AUC為0.681，P<0.001，95%CI（0.574，0.760），Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST非SAD分型，AUC為0.781，P<0.001，95%CI（0.688，0.874）。見表1。

2.4 Lp-PLA2在預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST分型效能 以Lp-PLA2水平為316.5 ng/mL預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST為AT分型的敏感度為0.723，特異度為0.681，此時(shí)Youden指數(shù)最大為0.404;以Lp-PLA2水平為240.1 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST為非SAD型的敏感度為0.851，特異度為0.566，Youden指數(shù)最大為0.407。見表2。

3 討論

3.1 Lp-PLA2在腦卒中的應(yīng)用 腦卒中是世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病，具有高致殘率、高致死率特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅居民的生活質(zhì)量。腦卒中依據(jù)病因可分為缺血性腦卒中及出血性腦卒中，流行病學(xué)調(diào)查顯示缺血性腦卒中占全部腦卒中70%～80%[8]。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein-associated? phospholipase A2，Lp-PLA2）屬于磷脂酶超家族中的一員，能水解血小板活化因子（Platelet activating factor，PAF）使之失活，也能夠水解低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL）上的氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂（Lysophosphatidyl choline，Lyso-PC）和氧化型游離脂肪酸（Oxidized free fatty acids，ox-FFA），后二者是促炎介質(zhì)，能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核細(xì)胞浸潤(rùn)、泡沫細(xì)胞沉積、促進(jìn)粥樣斑塊形成及使粥樣斑塊不穩(wěn)定化，從而增加缺血性卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。即Lp-PLA2可能通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。Lp-PLA2在預(yù)測(cè)腦卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)已獲廣泛肯定，Oei等[10]采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，校正了各項(xiàng)混雜因素后，以Lp-PLA2 活性最低人群為基準(zhǔn)，第2、3、4四分位人群缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別為其1.08、1.58、1.97 倍，提示Lp-PLA2的水平越高，缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率越高。Lp-PLA2水平還可作為預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性的有效指標(biāo)，文獻(xiàn)[11]對(duì)有癥狀的患者Lp-PLA2表達(dá)水平明顯高于無癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，且主要分布在壞死的脂質(zhì)核心區(qū)，提示Lp-PLA2的水平與斑塊的穩(wěn)定性、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)性。文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道顯示Lp-PLA2水平在識(shí)別腦卒中高?；颊?、評(píng)估缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測(cè)靜脈溶栓后血管是否再通的工作效能理想。

3.2 Lp-PLA2在首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST分型預(yù)測(cè)價(jià)值 缺血性腦卒中的早期分型診斷有助于病情的判斷、治療方案的選擇，提升預(yù)后，依據(jù)缺血性腦卒中的不同病因[15-17]，TOAST分型可分為CE、LAA、SAO、OD及UND，TOAST分型具有其本身的局限性：不明原因的缺血性卒中高達(dá)所有患者的1/3甚或更高。TOAST分型強(qiáng)調(diào)LAA的診斷必須存在梗死灶近段血管狹窄超過50%，使得部分血管狹窄<50%的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的腦梗死無法分類。很多具有全身動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的患者由于血管狹窄未達(dá)到50%，導(dǎo)致只能歸于不明原因型。新TOAST分型中的AT與TOAST分型中的LAA最大的區(qū)別在于不強(qiáng)調(diào)梗死灶近段動(dòng)脈是否存在超過50%的狹窄，只要存在責(zé)任血管顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，即使狹窄程度<50%，也納入AT范疇。這樣將導(dǎo)致SUD的減少和AT患者的增多，因此運(yùn)用新TOAST分型更加科學(xué)合理，本組首發(fā)缺血性腦卒中患者即采用新TOAST分型進(jìn)行亞型診斷，由于不明原因型（SUD）包含三類：（1）多個(gè)誘發(fā)卒中的因素;（2）無明顯可導(dǎo)致腦卒中的病因?qū)W;

（3）檢查不完善導(dǎo)致無法分類的卒中。為研究方便，使研究結(jié)果更有實(shí)際意義，故從本研究中剔除。本研究結(jié)果顯示新TOAST分型下的AT組Lp-PLA2水平顯著高于CE及SAD組，CE組的Lp-PLA2水平顯著高于SAD組，SAD組Lp-PLA2水平顯著低于SOE組（P<0.05），提示缺血性腦卒中新TOAST分型下各亞型的Lp-PLA2水平有所差異，以AT最高，SAD最低，AT患者以典型的動(dòng)脈粥樣硬化為主要表現(xiàn)，Lp-PLA2活性越高，粥樣動(dòng)脈形成加速、動(dòng)脈粥樣硬化的不穩(wěn)定化、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激增加;SAD以單個(gè)的穿支小動(dòng)脈區(qū)的單個(gè)梗死病灶，近段相關(guān)大血管無相應(yīng)的動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)為主，因而Lp-PLA2水平較低。Lp-PLA2水平高低在預(yù)測(cè)新TOAST分型下各亞型分類研究較少，趙培等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平是急性缺血性腦卒中患者AT分型的危險(xiǎn)性因素[OR=4.213，95%CI（2.345，9.865），P<0.05]。本研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST的AT分型ROC的曲線下面積最大，AUC為0.681，P<0.001，95%CI（0.574，0.760）;Lp-PLA2預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST非SAD分型，AUC為0.781，P<0.001，95%CI（0.688，0.874）。提示首發(fā)缺血性腦卒中患者入院72 h內(nèi)的Lp-PLA2活性檢測(cè)，可為AT分型及非SAD分型提供良好指導(dǎo)。AUC是被認(rèn)為檢驗(yàn)評(píng)價(jià)量表效能的理想指標(biāo)，AUC值介于0.5～1.0，AUC值越大，表明工作效能越理想[19]。為有效降低錯(cuò)評(píng)率和漏評(píng)率，采用敏感度及特異度同時(shí)最大的臨界點(diǎn)進(jìn)行最佳的工作點(diǎn)診斷，常采用的方式為計(jì)算Youden指數(shù)，以Youden指數(shù)最大的一點(diǎn)作為最佳的工作點(diǎn)[20]。本研究進(jìn)一步對(duì)不同Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)的敏感度及特異度進(jìn)行分析，結(jié)果顯示以Lp-PLA2水平為316.5 ng/mL預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST為AT分型的敏感度為0.723，特異度為0.681，此時(shí)Youden指數(shù)最大為0.404;以Lp-PLA2水平為240.1時(shí)，預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中新TOAST為非SAD型的敏感度為0.851，特異度為0.566，Youden指數(shù)最大為0.407。提示，當(dāng)Lp-PLA2≥316.5 ng/mL，預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中患者為AT的敏感度為72.3%，特異度為68.1%;當(dāng)Lp-PLA2≥240.1 ng/mL，預(yù)測(cè)首發(fā)缺血性腦卒中患者為非SAD的敏感度為85.1%，特異度為56.6%。

綜上所述，新TOAST分型下的各亞型Lp-PLA2水平有所不同，Lp-PLA2在新TOAST分型下的病因亞型有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AT的Lp-PLA2水平最高，SAD最低。

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（收稿日期：2019-06-11） （本文編輯：周亞杰）