付玉　魏良綱　吳斌　李延萍

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評價獨活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效和安全性。方法：檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務系統(tǒng)（WanFang），從建庫到2018年3月發(fā)表的獨活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗，并采用Review Manager 5.3軟件對納入的文獻進行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇文獻，1201例患者。Meta分析聯(lián)合組與氨糖組比較，在總有效率、VAS評分、WOMAC評分、CRP方面更有優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學意義;聯(lián)合組與獨活組比較，在總有效率方面更有優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：現(xiàn)有的證據(jù)表明獨活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖較兩藥單用有優(yōu)勢，能緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，但受納入研究的質(zhì)量偏低，尚需要更多高質(zhì)量研究來驗證。

【關(guān)鍵詞】 獨活寄生湯;氨基葡萄糖;膝骨關(guān)節(jié)炎;隨機對照試驗;系統(tǒng)評價

【中圖分類號】R684.3 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）10-0043-06

骨關(guān)節(jié)炎（Osterthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨局灶病變、軟骨下骨肥厚反應和關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，屬于祖國醫(yī)學的“骨痹”范疇[1 ]。臨床主要以慢性疼痛、功能障礙為主要表現(xiàn)。發(fā)病以中老年人為主，后期可嚴重影響患者生活質(zhì)量。其中獨活寄生湯作為治療骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典方劑之一，氨基葡萄糖是治療骨關(guān)節(jié)炎的代表藥物，二者在臨床上運用廣泛，筆者擬通過對獨活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效進行Meta分析，以評價其有效性和安全性，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機對照實驗（RCT）。②研究對象：符合膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標準。③干預方法：試驗組給予獨活寄生湯+氨基葡萄糖，對照組給予獨活寄生湯或氨基葡萄糖。④結(jié)局指標：臨床總有效率、VAS 評分、ESR、CRP、WOMAC評分、關(guān)節(jié)腫脹計分、不良反應等。

1.2 排除標準 ①不符合納入標準的臨床文獻;②結(jié)局指標數(shù)據(jù)無法提取;②治療方案中聯(lián)合其他藥物者，包括內(nèi)服及外用藥物，如聯(lián)合內(nèi)服非甾體抗炎藥 （NSAIDs）、外用透明質(zhì)酸鈉或玻璃酸鈉藥物關(guān)節(jié)腔注射等;④治療方案中獨活寄生湯不采用口服方式，而采用其他給藥途徑;⑤綜述、個案、理論文獻;⑥動物實驗。

1.3 檢索策略 計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務系統(tǒng)（WanFang）檢索已發(fā)表文章，時間為從建庫到2018年3月的全部文獻，檢索的關(guān)鍵詞、主題詞包括“獨活寄生湯”“氨基葡萄糖”“隨機對照試驗”。

1.4 質(zhì)量評價與統(tǒng)計方法 運用Cochrane Library提供的風險偏移評估工具[2 ]對納入的RCT進行質(zhì)量評估，包括以下7個方面：①采用的隨機方法;②分配隱藏;③實施者與參與者的盲法;④結(jié)局設盲;⑤不全結(jié)局數(shù)據(jù);⑥選擇性報告偏倚;⑦其他偏倚。并對每個方面采用“高風險”、“不確定風險”、“低風險”進行判斷。統(tǒng)計方法采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。

2 結(jié)果

[JP3]2.1 納入文獻的基本特征 共納入13篇文獻，發(fā)表時間在2009～2017年間;納入的OA患者總共為1201例，試驗組572例，對照組629例。文獻特征見表1。

注：○總有效率;①WOMAC關(guān)節(jié)指數(shù);②腫脹分數(shù);③hs-CRP、TNF-α、IL-6、關(guān)節(jié)液基質(zhì)MMP-3、MMP-9、MMP-13;④VAS 評分;⑤行走距離;⑥關(guān)節(jié)活動度;⑦β-catenin;⑧ESR;⑨CRP;（10）髕上囊積液量;（11）滑膜厚度;（12）中醫(yī)癥候評分、關(guān)節(jié)腫脹癥狀;（13）Lequesne指數(shù);（14）WORMS 積分、血清 COMP、蛋白聚糖含量;（15）壓痛點計數(shù);（16）ISOA評分。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的13篇RCT中，1個RCT[3 ]按就診順序隨機，評定為“高風險”，4個RCT[5-10，14-15 ]采用隨機數(shù)字表法，1個RCT[8 ]按《試驗病例隨機編碼表》編碼隨機評定為“低風險”，7個RCT[4-9，11-13 ]僅提及隨機字樣，并未給出具體隨機方法，故評定為“不確定風險”。1個RCT[7 ]提及盲法，但未描述分配隱藏方案，評定為“不確定風險”。9個RCT[3-9，11，15 ]文獻數(shù)據(jù)完整，未出現(xiàn)退出及失訪病例，均評定為“低風險”，4個RCT[10-14 ]出現(xiàn)退出病例，具體說明原因，未影響統(tǒng)計分析，因此判定“低風險”。納入的RCT[3-15 ]均無法獲取研究計劃書，未能判定是否選擇性報告研究結(jié)果評定為“不確定風險”，納入文獻未發(fā)現(xiàn)其他偏移，評定為“低風險”。Cochrane偏倚風險圖如圖1所示。

3 結(jié)果

3.1 聯(lián)合組與氨糖組總有效率比較 11個RCT[3-5，7-9，11-15]樣本量為959例，聯(lián)合組484例，氨糖組475例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.93）結(jié)果聯(lián)合組有效率與氨糖組比有優(yōu)勢[OR=3.19，95%CI=（2.12，4.82）;Z=5.54，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義。如圖2a所示。

VAS評分比較：3個RCT[6，14，15]樣本量為231例，聯(lián)合組116例，氨糖組115例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性好（I2=91%，P<0.0001）。結(jié)果聯(lián)合組VAS評分較氨糖組有優(yōu)勢[MD=-1.14，95%CI=（-1.26，-1.03）;Z=19.50，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義。如圖2b所示。

WOMAC評分比較：3個RCT[[4，10，13]]樣本量為235例，聯(lián)合組117例，氨糖組118例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.62）。與氨糖組相比，聯(lián)合組WOMAC評分有優(yōu)勢[MD=-6.63，95%CI=（-8.68，-4.57）;Z=6.32，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義。如圖2c所示。

CRP、ESR比較：2個RCT[[8-10]]樣本量為179例，聯(lián)合組90例，氨糖組89例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別是CRP（I2=84%，P=0.01），ESR（I2=84%，P=0.01）顯示異質(zhì)性好。結(jié)果聯(lián)合組CRP與氨糖組比有優(yōu)勢，ESR兩組相當。CRP合并結(jié)果[MD=-0.37，95%CI=（-0.58，-0.16）;Z=3.46，P=0.0005]，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖2d。ESR合并結(jié)果[MD=-0.34，95%CI=（-1.21，0.53）;Z=0.77，P=0.44]，差異不具有統(tǒng)計學意義。如圖2e所示。

3.2 聯(lián)合組與獨活組總有效率比較 2個RCT[[4-12]]樣本量134例，聯(lián)合組69例，獨活組65例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.47）。結(jié)果聯(lián)合組總有效率比獨活組有優(yōu)勢[OR=9.48，95%CI=（3.61，24.90）;Z=4.56，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計學意義。如圖3所示。

3.3 安全性分析 7個RCT[[5-7，10，12-14]]提及不良反應，周小莉等[10]研究中有2例因胃腸道反應退出研究，未提及具體所在分組，余6個RCT[5-7，12-14 ]出現(xiàn)不良反應（聯(lián)合組20例，對照組53例），異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示低度異質(zhì)性（I2=37%，P=0.16）。結(jié)果聯(lián)合組與對照組比安全性占有優(yōu)勢[OR=0.33，95%CI=（0.19，0.57）;Z=3.91，P<0.0001]。如圖4所示。

3.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 對納入的11篇[3-5，7-9，11-15 ]文獻中聯(lián)合治療對比單用氨糖行漏斗圖分析發(fā)表偏倚，顯示研究的散點集中分布在直線兩側(cè)，但有一定的不對稱性，提示納入分析的文獻存在一定的發(fā)表偏倚，如圖5所示。納入的聯(lián)合組對比獨活組文獻低于10篇，因此未行漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

4 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是中老年人的常見病、多發(fā)病，致殘率高，嚴重影響患者身體活動功能和生活質(zhì)量[16-17 ]。目前其治療手段主要分為非藥物治療、藥物治療、手術(shù)治療三類[18 ]。氨基葡萄糖是臨床上治療KOA的代表性藥物之一，我國多位學者研究指出氨基葡萄糖能有效治療KOA[19-21 ]。2010年我國制定的骨關(guān)節(jié)炎診療指南把氨基葡萄糖作為治療藥物推薦[22 ]。然而2014年，國際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會（OARSI）更新推薦骨關(guān)節(jié)炎治療指南，全面總結(jié)比較了目前31 種保守治療方法，并且認為在藥物治療方面諸多與軟骨修復有關(guān)藥物均缺乏循證醫(yī)學推薦證據(jù)[23 ]。而手術(shù)治療，存在人工材料磨損和手術(shù)風險并發(fā)癥，限制其臨床應用，僅用于癥狀嚴重的晚期KOA患者[24]。總的來說，現(xiàn)代醫(yī)學對該病的治療仍缺乏有效治療手段。膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)學屬“骨痹”范疇，本課題組前期應用ROST Content Minin分析工具對骨關(guān)節(jié)炎進行文獻挖掘分析[25 ]，發(fā)現(xiàn)專家一致認為骨關(guān)節(jié)炎的基本病機為肝腎虧虛。獨活寄生湯來源于《備急千金要方》，有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功。本課題組前期亦通過統(tǒng)計學Meta分析發(fā)現(xiàn)其用于治療KOA療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療[26 ]，且臨床實踐也發(fā)現(xiàn)應用獨活寄生湯治療KOA可有效改善癥狀。那么氨基葡萄糖與獨活寄生湯聯(lián)合治療KOA是否能起到協(xié)同增效的作用？對比單用氨基葡萄糖或者單用獨活寄生湯是否存在優(yōu)勢呢？

為此，本課題組檢索出符合標準的13篇文獻并進行Meta分析。13篇文獻均應用獨活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療KOA，其中11篇文獻與氨基葡萄糖進行對比，在總有效率、VAS評分、WOMAC評分、CRP方面聯(lián)合治療組較單用氨基葡萄糖組有明顯優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學意義;但降低ESR方面，兩組相當。2篇文獻與獨活寄生湯組進行對比，聯(lián)合治療組的總有效率優(yōu)于單用獨活寄生湯組，差異具有統(tǒng)計學意義。安全性方面，聯(lián)合治療組與單用治療組比較占有優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學意義。這表明獨活寄生湯與氨基葡萄糖聯(lián)合治療KOA的療效優(yōu)于單獨應用氨基葡萄糖或者單用應用獨活寄生湯治療，獨活寄生湯與氨基葡萄糖聯(lián)合治療KOA中起到協(xié)同增效的作用。而且聯(lián)合治療組較單獨治療組不良反應發(fā)生率低，安全性更好。但上述研究中也存在諸多不足，比如：試驗設計不夠嚴謹，如隨機方法不恰當或未表述具體隨機方法;診斷標準不統(tǒng)一，13篇文獻就出現(xiàn)了5種診斷標準，其中5篇未采用通用的診斷標準;觀察療程不規(guī)范，比如最短為4周，最長1年;療效評價指標未采用國際公認的評價指標，13篇中僅2篇采用VAS疼痛評分，3篇采用WOMAC量表;13篇中僅7篇文獻提及不良反應，且有1篇描述不清。這些都影響了高質(zhì)量循證依據(jù)的獲取。

鑒于目前臨床研究存在的不足，有必要在嚴謹?shù)脑囼炘O計下進行臨床觀察，比如統(tǒng)一診斷標準，規(guī)范療程，選用國際公認的評價指標，評估安全性等。若能進行多中心試驗研究或者采用能體現(xiàn)真實事件的隊列研究，則可以獲得更加全面的循證依據(jù)。同時也可開展具有中醫(yī)證候特色的療效評價指標，來體現(xiàn)中醫(yī)特色和療效。未來可設計嚴謹?shù)碾S機、雙盲、多中心臨床研究對照試驗，獲取高質(zhì)量的循證依據(jù)，為中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供更多的客觀依據(jù)。

參考文獻

[1]劉映岐，肖依誠，陶程露，等.中醫(yī)對膝骨性關(guān)節(jié)炎的認識綜述[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2016，16（61）：251-253.

[2]Higgins Julian P T，Altman Douglas G，Gtzsche Peter C，et al. The Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011，343（182）：d5928-d5928.

[3]林勇，方建志.獨活寄生湯化裁聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎32例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2011，43（3）：45-46.

[4]余惠愛.獨活寄生湯配合硫酸氨基葡萄糖治療肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].廣東醫(yī)學院學報，2013，31（5）：560-562.

[5]李建，樊煒駿，孫鵬.獨活寄生湯聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28（14）：1955-1958.

[6]應永生，胡勇軍.應用獨活寄生湯治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學專業(yè)），2011，13（36）：177-178.

[7]吳輝侢，周建華.中西醫(yī)結(jié)合治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，32（20）：26-27.

[8]萬美珍，鄧紫玉，代龍金.獨活寄生湯治療肝腎不足型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2017，33（14）：92-93.

[9]張家炎，李寧.中西醫(yī)結(jié)合治療增生性膝關(guān)節(jié)炎62例療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2009，30（8）：20-20.

[10]周小莉，邵勤，張瑩，等.基于關(guān)節(jié)超聲評價獨活寄生湯治療肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2015，22（1）：18-21.

[11]余獻忠，賈衛(wèi)東.中西醫(yī)結(jié)合治療膝關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)病臨床研究[J].新中醫(yī)， 2014，46（08）：76-77.

[12]姬登高，張國強，張偉.鹽酸氨基葡萄糖聯(lián)合獨活寄生丸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].中外醫(yī)學研究，2014，12（31）：10-12.

[13]商施錁.通過觀察膝骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨代謝標志物改變評價獨活寄生湯的療效[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2016.

[14]林麟.獨活寄生湯聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療風寒濕痹兼肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學，2017.

[15]張哲源，王勛.獨活寄生湯加減配合氨基葡萄糖膠囊治療骨性關(guān)節(jié)炎臨床效果觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（27）：75-76.

[16]Cross Marita，Smith Emma，Hoy Damian et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis：estimates from the global burden of disease 2010 study[J].Ann Rheum Dis， 2014（73）：1323-1330.

[17]WoolfAnthony D，Pfleger Bruce. Burden of major musculoskeletal conditions[J].Bull World Health Organ， 2003（81）：646-56.

[18] Oliveira Aline Mizusaki Imoto de，Peccin Maria Stella，Silva Kelson Nonato Gomes da，et al. Impact of exercise on the functional capacity and pain of patients with knee osteoarthritis：a randomized clinical trial[J] .Rev Bras Reumatol， 2012（52）：876-82.

[19]岑毅， 嚴光建， 王傳恩. 鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效及安全性分析[J].華西醫(yī)學， 2016（7）：1164-1166.

[20]彭浩.鹽酸氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床分析[J].北方藥學， 2017， 14（7）：21-22.

[21]陳世菊，劉源，石桂秀.氨基葡萄糖治療亞洲人群骨關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J].華西醫(yī)學， 2015（9）：1627-1632.

[22]中華醫(yī)學會風濕病學分會.骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志， 2010， 14（6）：416-419.

[23] McAlindon T E，Bannuru R R，Sullivan M C，et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis[J] .Osteoarthr Cartil， 2014（22）：363-388.

[24]苑舉輝，辛然，張強，等.老年膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎手術(shù)時機的比較[J].中國老年學雜志， 2015，35（22）：6489-6490.

[25]吳斌，李延萍.基于ROST-CM文本分析骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證候及用藥規(guī)律[J].時珍國醫(yī)國藥， 2017，28（4）：1015-1017.

[26]周紅梅，金亮，吳斌，等.獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析[J].中國中醫(yī)急癥， 2015， 24（12）：2099-2102.