李雪俠　王鋒　陳剛　陳芳　李金民　蔣萌　周玉　張明　徐春榮

【摘要】 目的 觀察胰激肽原酶聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎?。―N）Ⅳ期的療效。方法 110例DNⅣ期患者， 隨機分為對照組（54例， 采用纈沙坦治療）與聯(lián)合組（56例， 采用胰激肽原酶聯(lián)合纈沙坦治療）。觀察并比較兩組患者治療前后體重、血壓（收縮壓、舒張壓）、血糖[糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）]、血脂[總膽固醇（CHOL）、甘油三脂（TG）]水平及腎功能指標(biāo)[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血清胱抑素C（Cys-C）、尿白蛋白排泄率（UAER）、腎小球濾過率（GFR）、尿β2微球蛋白（β2-MG）]水平。結(jié)果 治療前， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、CHOL、TG均低于治療前， 聯(lián)合組患者HbA1c、2 h PG低于治療前， 且聯(lián)合組患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于對照組的（4.6±0.9）mmol/L， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治療前， GFR高于治療前， 且聯(lián)合組的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于對照組的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）?g/min、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 纈沙坦與胰激肽原酶聯(lián)用比單用纈沙坦具有更好的降血壓、降蛋白尿及保護腎功能的作用， 適用于DNⅣ期患者。

【關(guān)鍵詞】 胰激肽原酶;纈沙坦;糖尿病腎?、羝?臨床療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.053

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy， DN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥， 是糖尿病致死的主要原因[1]。當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)大量蛋白尿， UAER>200 ?g/min或24 h尿蛋白定量>0.5 g并伴有GFR下降時， 可診斷為DNⅣ期。目前對于DNⅣ期的治療尚缺乏有效的措施及理想的藥物， 臨床上以控制血糖、血壓為基礎(chǔ)， 采取降蛋白尿、改善腎臟代謝等對癥治療， 但目前尚無特效治療方式能逆轉(zhuǎn)DN所引起的腎功能損害[2]， 因此， 尋找治療DNⅣ期的有效藥物具有重要臨床意義。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑， 是目前臨床治療DN的一線用藥。胰激肽原酶可將激肽原降解生成激肽， 從而擴張毛細(xì)血管， 改善微循環(huán)， 已證實對早期DN有治療效果[3]。有研究表明聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和胰激肽原酶對糖尿病的腎損傷具有協(xié)同保護作用[4， 5]， 提示胰激肽原酶聯(lián)合纈沙坦可能比單用纈沙坦具有更好的腎臟保護效果。因此， 本研究將聯(lián)合應(yīng)用胰激肽原酶與纈沙坦， 觀察其對DNⅣ期患者血糖、血壓、腎功能指標(biāo)及尿β2-MG水平的影響， 評估聯(lián)合用藥對DNⅣ期的療效， 為DNⅣ期的治療提供臨床依據(jù)， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2017年7月～2018年6月收治的DNⅣ期患者110例， 其中男56例， 女54例;年齡36～80歲， 平均年齡（61.4±8.8）歲;平均病程（9.5±5.1）年。將患者隨機分為對照組（54例）與聯(lián)合組（56例）。對照組患者中男30例， 女24例;平均年齡（61.6±8.0）歲。聯(lián)合組患者中男26例， 女30例;平均年齡（60.9±8.2）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者接受糖尿病飲食、運動指導(dǎo)等常規(guī)治療， 對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用纈沙坦治療， 聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用胰激肽原酶聯(lián)合纈沙坦治療。對照組口服纈沙坦， 40 mg/次， 1次/d。聯(lián)合組纈沙坦用法與對照組相同， 同時口服胰激肽原酶腸溶片（常州千紅生化制藥股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20067914）， 240 U/次， 3次/d。兩組患者均治療6個月。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者治療前后體重、血壓（收縮壓、舒張壓）、血糖（HbA1c、FPG、2 h PG）、血脂（CHOL、TG）水平及腎功能指標(biāo)（BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG）水平。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Graphpad Prism 5.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療前后體重、血壓、血糖、血脂比較 治療前， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、CHOL、TG均低于治療前， 聯(lián)合組患者HbA1c、2 h PG低于治療前， 且聯(lián)合組患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于對照組的（4.6±0.9）mmol/L， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較 治療前， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治療前， GFR高于治療前， 且聯(lián)合組的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于對照組的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）mg/L、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

DN是2型糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥， 蛋白尿的出現(xiàn)提示2型糖尿病進展為DN。尿蛋白升高與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]， 一旦DN從微量蛋白尿期進入持續(xù)蛋白尿期（即Ⅳ期DN）， 疾病的進展將加速， 且難以控制， 最終發(fā)展為終未期腎病， 出現(xiàn)腎功能衰竭。因此， 如何降低尿蛋白的排泄， 同時減輕腎臟損傷、延緩腎臟病變進程， 是目前治療DNⅣ期的關(guān)鍵。

在DN的發(fā)生發(fā)展過程中， 組織局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加， 導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管阻力增加， 進而導(dǎo)致微循環(huán)內(nèi)壓升高， 內(nèi)皮細(xì)胞功能受損， 血管通透性增高， 大量血漿白蛋白濾過到細(xì)胞間質(zhì)。纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑， 能阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)， 改善腎小球血流動力學(xué)情況， 降低尿白蛋白的排泄量[7]。胰激肽原酶是一種蛋白水解酶， 可水解激肽原為激肽， 從而擴張血管， 故可增加腎血流量， 有助于腎毛細(xì)血管正常功能的恢復(fù)， 減少尿蛋白的滲漏。因此， 纈沙坦和胰激肽原酶均可擴張腎毛細(xì)血管， 降低腎小球毛細(xì)血管壓力而減少尿白蛋白的排出， 兩者同時應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。另外， 纈沙坦和胰激肽原酶都可抑制腎基質(zhì)系膜細(xì)胞增生， 抑制組織間質(zhì)纖維化， 聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮其對腎臟的保護效果[8]。

本研究結(jié)果顯示， 治療前， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者體重、收縮壓、舒張壓、CHOL、TG均低于治療前， 聯(lián)合組患者HbA1c、2 h PG低于治療前， 且聯(lián)合組患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于對照組的（4.6±0.9）mmol/L， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治療前， GFR高于治療前， 且聯(lián)合組的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于對照組的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）?g/min、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶能有效降低尿蛋白排泄， 減輕腎臟損傷， 其對DNⅣ期的治療效果好于單獨應(yīng)用纈沙坦。

綜上所述， 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶能顯著降低DN患者血壓、血脂等各項指標(biāo)水平， 有效減少尿蛋白排出， 保護腎臟功能， 對Ⅳ期DN的治療效果優(yōu)于單獨應(yīng)用纈沙坦， 值得臨床推廣。

參考文獻

[1] Stanton， Robert C. Clinical Challenges in Diagnosis and Management of Diabetic Kidney Disease. American Journal of Kidney Diseases， 2014， 63（2）：S3-S21.

[2] Yuan G， Deng J， Wang T， et al. Tissue kallikrein reverses insulin resistance and attenuates nephropathy in diabetic rats by activation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B and adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase signaling pathways. Endocrinology， 2007， 148（5）：2016.

[3] 張飛娟， 陳晨， 馮淑芝， 等. 胰激肽原酶對糖尿病腎病患者腎功能及血流動力學(xué)的影響. 山東醫(yī)藥， 2016， 56（6）：73-75.

[4] 王國洪， 任漢強， 王芳. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的療效觀察. 中國糖尿病雜志， 2011， 19（8）：585-587.

[5] 吳婷婷， 張陽敏， 汪寅. 胰激肽原酶聯(lián)合纈沙坦對早期糖尿病腎病患者血液流變學(xué)、凝血功能及腎間質(zhì)纖維化的影響. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2017， 34（12）：1752-1755.

[6] Nicholls K. Protein restriction to prevent the progression of diabetic nephropathy. Nephrology， 2015， 11（s1）：S100-S104.

[7] Yee J. Diabetic Kidney Disease： An ACEI （or an ARB） in the Hole. Advances in Chronic Kidney Disease， 2014， 21（3）：251-255.

[8] 張波. 氯沙坦與胰激肽原酶聯(lián)合治療早期糖尿病腎病療效觀察. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志， 2006， 7（1）：20-22.