方敏捷　高艷　史亞濱　李子煌　周亞燕　楊東　閆茂生　李先明

[摘要] 目的 分析宮頸癌術(shù)后調(diào)強放射治療（IMRT）同步化學藥物治療出現(xiàn)骨髓抑制的相關(guān)因素。 方法 方便選擇該院2012年6月—2015年6月收治的接受IMRT同步化療的110例宮頸癌患者，對其臨床資料進行回顧性分析，對骨髓抑制的相關(guān)因素進行探究。 結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，3、4度骨髓抑制與盆腔骨髓平均劑量、V40、V50等因素密切相關(guān)（P<0.05）;多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導致3、4度骨髓抑制的獨立危險因素包括盆腔骨髓平均劑量、V40和V50。 結(jié)論 宮頸癌術(shù)后調(diào)強放射治療同步化療出現(xiàn)嚴重骨髓抑制的獨立危險因素主要為盆腔骨髓平均劑量和骨髓劑量體積，對盆腔骨髓放療照射的劑量和體積進行嚴格控制，能讓骨髓抑制減少，保證治療工作順利完成。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌;調(diào)強放射治療;化學藥物治療;骨髓抑制

[中圖分類號] R737.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）07（c）-0007-04

Study on the Related Factors of Postoperative Intensity-modulated Radiotherapy for Cervical Cancer in the Treatment of Myelosuppression

FANG Min-jie， GAO Yan， SHI Ya-bin， LI Zi-huang， ZHOU Ya-yan， YANG Dong， YAN Mao-sheng， LI Xian-ming

The First Affiliated Hospital of South University of Science and Technology/Jinan University Second Clinical Medical College/Department of Tumor Radiotherapy， Shenzhen People's Hospital，Shenzhen， Guangdong Province，518020 China

[Abstract] Objective To analyze the factors related to myelosuppression in patients with cervical cancer after intensity-modulated radiation therapy （IMRT）. Methods A total of 110 patients with cervical cancer who underwent IMRT synchronized chemotherapy from June 2012 to June 2015 were convenient selected and retrospectively analyzed. The relevant factors of myelosuppression were explored. Results The results of univariate analysis showed that 3， 4 degree myelosuppression was closely related to the average dose of pelvic bone marrow， V40， V50 and other factors （P<0.05）. Multivariate analysis found that independent risk factors leading to 3 and 4 degrees of myelosuppression included average dose of pelvic bone marrow， V40 and V50. Conclusion The independent risk factors for severe myelosuppression in patients with cervical cancer after intensity-modulated radiation therapy are mainly pelvic bone marrow mean dose and bone marrow dose volume. The dose and volume of pelvic bone marrow radiotherapy irradiation are strictly controlled， which can reduce bone marrow suppression and ensure the treatment successfully completed.

[Key words] Cervical cancer; Intensity-modulated radiation therapy; Chemical drug therapy; Myelosuppression

宮頸癌作為臨床中發(fā)生率較高的一種女性惡性腫瘤，其發(fā)病率僅比乳腺癌低。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過同步放化療能讓宮頸癌的遠處轉(zhuǎn)移率和局部復發(fā)率顯著降低，讓患者的生存率顯著提高[1]。同步化療的效果雖然比較理想，但是其不良反應發(fā)生率也較高，而最顯著的不良反應則為骨髓抑制[2]。3～4度骨髓抑制可能終止或者中斷放療，進而對療效造成影響。與常規(guī)放療同步化療相比較，調(diào)強放療的不良反應發(fā)生率雖然更低，然而依然需要加以重視，最顯著的則為骨髓抑制[3]。該研究方便選取該院于2012年6月—2015年6月收治的IMRT同步化療患者110例主要分析了宮頸癌術(shù)后調(diào)強放射治療（IMRT）同步化學藥物治療出現(xiàn)骨髓抑制的相關(guān)因素，希望能為骨髓抑制的防治提供指導?，F(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選擇該院收治的接受IMRT同步化療的110例宮頸癌患者，患者年齡27～72歲，平均年齡為（50.6±3.7）歲;經(jīng)病理學檢查確診為鱗癌;FIGO分期：Ⅰ期 83 例，Ⅱ期 27例。

納入標準：①所有患者均行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)中無肉眼殘存，術(shù)后病理確診為宮頸癌;②腎功能和肝功能無異常;血小板≥80×109/L，中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，白細胞計數(shù)≥3.5×109/L;③體力狀況（ECOG 評分）為0～2 分;④具有有下列不良預后因素之一：宮頸局部腫瘤體積巨大（≥4 mm）、宮旁浸潤、切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、宮頸深肌層浸潤深度≥外1/3等;⑤于確診8周內(nèi)行調(diào)強放療輔助治療;⑥術(shù)前未行新輔助化療;⑦患者知情同意，均簽署《知情同意書》。

排除標準：①嚴重實質(zhì)性臟器功能不全;②有腹主動脈轉(zhuǎn)移;③凝血功能障礙;④放療禁忌證患者。

1.2? 方法

①放療：調(diào)強放療。放療前均行常規(guī)檢查，明確盆腔手術(shù)情況及是否存在遠處轉(zhuǎn)移。利用CT技術(shù)進行模擬定位，定位前囑患者飲用800 mL水充盈膀胱，口服20 mL 60%復方泛影葡胺造影劑顯影小腸。患者取仰臥位，伸直下肢，雙手互握肘關(guān)節(jié)并上舉至頭頂，伸直雙腿，用真空袋進行固定。再通過靜脈注射造影劑，CT模擬機自第二腰椎向下至閉孔下緣5 cm處對盆腔進行CT定位掃描，層厚為5 mm，將采集的圖像上傳至放療計劃工作站。逐層勾畫臨床靶區(qū)CTV（髂總、髂內(nèi)外、閉孔、髂前淋巴結(jié)引流區(qū)及陰道上1/3及殘端、宮旁組織）及危及器官（膀胱、直腸、小腸、股骨頭、骨質(zhì)邊緣）。計劃靶區(qū)PTV在臨床靶區(qū)三維方向邊緣外放6 mm，參照RTOG勾畫指南對危及器官進行勾畫。危及器官限量標準：小腸：V50<5% Dmax≤50 Gy ，直腸：V50<40%，膀胱V50<40%。對腰骶骨、坐骨、恥骨、髂骨、雙側(cè)股骨頭、近端股骨進行勾畫，并限量為V10<90%。所有放療利用直線加速器對靶區(qū)進行照射，6MV加速器X線，選用調(diào)強放療方式，處方劑量95%PTV 45～50 GY/25～27次，1次/d，5次/周。治療完成后由上級醫(yī)師評估危及器官劑量容積、劑量分布情況。

②同步化療：選擇洛鉑及順鉑3周方案;洛鉑（國藥準字H20080359）3周方案為：于放療開始后第1天靜脈滴注洛鉑，30 mg/m2，3周為1個療程。順鉑（國藥準字H20040813）3周方案為：于放療開始后第1、2、3天靜脈滴注順鉑，80 mg/m2，分3 d滴完;3周為1個療程。

1.3? 臨床觀察指標

選擇常見不良反應事件（CTCAE）3.0版該評價標準來對骨髓抑制進行判斷[4]。

1.4? 統(tǒng)計方法

選擇SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件來統(tǒng)計和分析該實驗相關(guān)數(shù)據(jù)，計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗，選擇Logistic回歸分析開展多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1? 單因素分析

全部110例患者中，99例發(fā)生骨髓抑制，發(fā)生率為90.0%（99/110）;其中53例為3、4度骨髓抑制。單因素分析結(jié)果顯示，盆腔骨髓平均劑量與骨髓抑制的發(fā)生密切相關(guān)（P<0.05），調(diào)強放療盆腔外照射總量、治療前肌酐水平、同步放化療前白細胞計數(shù)（WBC）、血小板（PT）、血紅蛋白（HB）、中性粒細胞水平（ANC）與骨髓抑制的發(fā)生無相關(guān)性（P>0.05），見表1。同步放化療前是否發(fā)生骨髓抑制、V40、V50與骨髓抑制的發(fā)生密切相關(guān)（P<0.05），V30、化療周期、化療方案、體力狀況評分、臨床分期與骨髓抑制的發(fā)生無相關(guān)性（P>0.05），見表2。

2.2? 多因素分析

多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導致3、4度骨髓抑制的獨立危險因素包括盆腔骨髓平均劑量、V40和V50，見表3。

3? 討論

宮頸癌患者在接受放射治療時，盆腔放療會在一定程度上影響骨髓造血功能，進而導致一些毒副反應，在開展同步放化療時，因為同步進行化學藥物治療，所以對骨髓造血功能的影響更加顯著[5]。對該研究結(jié)果進行分析可知，全部110例患者中，99例發(fā)生骨髓抑制，發(fā)生率為90.0%（99/110）;其中53例為3、4度骨髓抑制。因為在順鉑劑量方面存在差異，所以該研究結(jié)果與臨床相關(guān)研究報道的3、4度骨髓抑制發(fā)生率不同[6]。該研究選擇的化療方案洛鉑及順鉑3周方案，而在3、4度骨髓抑制發(fā)生率方面，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;出現(xiàn)這種情況可能時因為選擇順鉑3周方案的人數(shù)較少。

成年人群中，存在造血活性的骨髓大約有一半處于脊柱下段和骨盆?；瘜W藥物治療和放射治療均會引起骨髓抑制[7]。如果患者僅采用盆腔放療，其他部位的骨髓通過代償而增加造血功能，因此不容易出現(xiàn)重度骨髓抑制[8-10]。同步化療則會出現(xiàn)額外骨髓損傷，進而讓患者發(fā)生較為顯著的骨髓抑制。骨髓接受劑量如果為30～50 Gy，所需恢復時間則較長，骨髓損傷有時為不可逆[11-13]。采用鉑類化療和高劑量放療，會在較短時間內(nèi)發(fā)生急性骨髓抑制，部分患者可能需要幾個月才能讓骨髓造血功能恢復正常，甚至不能恢復，進而引起骨髓損傷，中斷放療，對治療效果造成影響[14]。在對宮頸癌進行治療時，與常規(guī)放療相比較，IMRT能讓骨髓接受到的高劑量輻射量減少[15]。選擇IMRT技術(shù)能讓骨髓損傷有效減輕，讓同步化療耐受性提高，讓遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風險降低[16]。所以在治療宮頸癌患者時，讓骨髓照射量減少具有非常重要的作用。

IMRT作為一種精確放射治療，可以在降低周圍正常組織受照劑量的同時，讓靶區(qū)劑量增加，進而讓治療增益比提高[17]。患者在采用IMRT同步化療時，盆腔骨髓接受V10，V20與血液學毒性密切相關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者在接受IMRT同步放化療時，骨髓平均劑量、接受劑量>40 Gy的骨髓體積與血液學毒性密切相關(guān)[18]。對該研究的盆腔骨髓劑量學參數(shù)進行分析可知，3、4度骨髓抑制的發(fā)生風險會隨盆腔骨髓放療平均劑量的增加而逐漸提高。對于接受同步放化療的宮頸癌患者來講，V40<40%、V50<10%為3、4度骨髓抑制的保護性界限，能讓3、4度骨髓抑制顯著減少。

對于接受同步放化療的宮頸癌患者來講，應通過有效的措施來對骨髓抑制進行防治：首先應對患者進行嚴格挑選，避免過度治療;治療前則應認真評估患者的骨髓功能。其次應科學選擇化療劑量和化療方案，并對患者的腎功能進行嚴密監(jiān)測，對藥物腎毒性加以關(guān)注。最后則應對放療計劃進行優(yōu)化，對骨髓劑量進行嚴格限制;同步放化療時應對血象變化進行密切觀察[19]。

綜上所述，宮頸癌術(shù)后調(diào)強放射治療同步化療出現(xiàn)嚴重骨髓抑制的獨立危險因素主要為盆腔骨髓平均劑量和骨髓劑量體積，對盆腔骨髓放療照射的劑量和體積進行嚴格控制，能讓骨髓抑制減少，保證治療工作順利完成。

[參考文獻]

[1]? 溫列東，黃維，伍萬春，等.宮頸癌骨髓限量調(diào)強放療對急性骨髓抑制的影響[J].中國醫(yī)學物理學雜志，2018，35（4）：399-403.

[2]? 譚燕，張菊.宮頸癌同步放化療中骨髓抑制的防治進展[J].腫瘤學雜志，2018，24（1）：62-66.

[3]? 崔彥莉，王曉貞.宮頸癌調(diào)強放療不良反應物理性影響因素分析[J].河北醫(yī)科大學學報，2017，38（11）：1340-1344.

[4]? 李松，王運賢.宮頸癌化療后骨髓抑制與免疫水平和生存質(zhì)量的相關(guān)性研究[J].中國地方病防治雜志，2017，32（9）：1048-1049.

[5]? 唐滟，袁亞維，彭培清，等.調(diào)強放療同步兩種方案化療治療宮頸癌近期療效及不良反應對比分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2016，24（22）：3611-3615.

[6]? 吳建華，梁國華，凌志琴，等.同步放化療致中晚期宮頸癌患者骨髓抑制發(fā)生的危險因素分析[J].實用癌癥雜志，2016， 31（5）：817-819.

[7]? Johan Blakkisrud，Ayca Lndalen，Jostein Dahle，et al.Myelosup pression in non–hodgkin lymphoma patients treated with 177 Lu-lilotomab satetraxetan can be predicted by a model with red marrow absorbed dose as the only parameter[J]. Physica Medica，2018（52）.

[8]? 朱安娜，關(guān)明飛，馬銀萍，等.TP和FP方案在Ⅰ_（b1）-Ⅱ_（a2） 期宮頸癌術(shù)后化療中毒性反應的對比研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2016，24（12）：1962-1965.

[9]? 張旭，高嵩，韓錚波，等.宮頸癌全盆腔放療3種外照射技術(shù)對骨髓抑制的影響[J].中國醫(yī)學物理學雜志，2016，33（1）：59-62.

[10]? 唐滟，袁亞維.宮頸癌調(diào)強放射治療同步化學藥物治療療效及毒副反應分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2015，25（36）：68-72.

[11]? Jiahong Han，Jing Xia，Lianxue Zhang，et al.Effects and mechanisms of ginsenoside re and its secondary metabolite ginsenoside rk 3 on myelosuppression[J]. Journal of Ginseng Research，2018.

[12]? 黃維，李英，魯文力，等.宮頸癌同步放化療時患者臨床因素及骨盆劑量體積參數(shù)與急性期骨髓抑制的關(guān)系[J].第三軍醫(yī)大學學報，2016，38（5）：506-510.

[13]? 權(quán)麗麗.紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助治療中晚期宮頸癌近期療效與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2015，26（24）：3389-3392.

[14]? 李嵐，張凱戀，張芬，等.調(diào)強放療同期順鉑治療中晚期宮頸癌臨床療效和毒副反應觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐，2015，24（8）：563-566.

[15]? 肖鋒，李云海，王洪林，等.宮頸癌術(shù)后保護骨髓的調(diào)強放療劑量學研究[J].中國癌癥雜志，2013，23（3）：200-206.

[16]? Ying Le，Huiqun Li，Chengyao Wan，Yuan Long，et al. Rhabd omyolysis during myelosuppression in a patient with central nervous system leukemia： A case report[J]. Medicine，2018， 97（45）e13091.

[17]? 任俊麗，范立，李莉莉.宮頸癌調(diào)強適形放射治療與常規(guī)放射治療的臨床療效分析[J].中國醫(yī)療前沿，2012，7（7）：12-13，38.

[18]? 馬建萍，趙仁，何劍莉，等.106例宮頸癌放療所致放射性損傷的臨床分析[J].寧夏醫(yī)學雜志，2012，34（3）：260-261.

[19]? ZHU Ying-Li，WANG Lin-Yuan，WANG Jing-Xia，et al.Protective effects of paeoniflorin and albiflorin on chemotherapy-induced myelosuppression in mice[J].Chinese Journal of Natural Medicines，2016，14（8）：599-606.

（收稿日期：2019-04-22）