潘巖

(信陽農(nóng)林學(xué)院 生物與制藥工程學(xué)院 ，河南 信陽 464000)

DMDO(化學(xué)名：4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，英文名稱：4,5-Dimethyl-1,3-dioxol-2-one)是國內(nèi)國際熱門的前藥載體。DMDO可與含有羧基、氨基、磷酸基的藥物拼合形成酯類前藥[1]。DMDO酯類前藥與原藥相比，可改善脂水分配系數(shù)、減小副作用、改善生物利用度、延長藥物作用時(shí)間[2]。DMDO應(yīng)用廣泛，比如侖氨西林，它是由抗生素氨芐西林與DMDO拼合成酯；抗高血壓藥物奧美沙坦酯，是奧美沙坦的DMDO酯類前藥，于2006年在中國上市；普盧利沙星是尤利沙星的DMDO前藥[3]。進(jìn)一步改進(jìn)DMDO合成工藝具有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

(DMDO，4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮)

前藥設(shè)計(jì)是藥物結(jié)構(gòu)修飾、新藥研發(fā)的重要手段之一。文獻(xiàn)報(bào)道的DMDO合成方法主要有：

(1)3-羥基-2-丁酮直接與光氣反應(yīng)制得DMDO。光氣是一種劇毒氣體，不易得到，大量使用時(shí)存在安全隱患，而且在實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)生產(chǎn)中使用光氣增加了操作難度，這導(dǎo)致DMDO的大規(guī)模生產(chǎn)受到限制[4]。

(2)以固體光氣雙(三氯甲基)碳酸酯代替光氣與3-羥基-2-丁酮反應(yīng)。固體光氣更加安全、清潔，減小了安全隱患，減少了“三廢”產(chǎn)生[5-8]。

(3)以堿金屬醇鹽為催化劑，3-羥基-2-丁酮與碳酸二甲酯反應(yīng)制得DMDO，該方法避免了光氣、固體光氣的使用，碳酸二甲酯為常用的低毒化工原料，安全可靠[9]。

本文使用方法(3)制備DMDO，并設(shè)計(jì)單因素實(shí)驗(yàn)考察反應(yīng)溫度、催化劑、反應(yīng)溶劑、物料比對(duì)反應(yīng)的影響。優(yōu)化后的工藝，原料試劑廉價(jià)、安全、易得，綠色清潔，“三廢”產(chǎn)生少，總產(chǎn)率為63.2%，高于文獻(xiàn)報(bào)道值。

合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

JH350顯微熱臺(tái)熔點(diǎn)儀(上海佳航公司)；Bruker400MHz超導(dǎo)核磁共振波譜儀(Bruker公司)；質(zhì)譜為Thermo TSQ Quantum LC/MS(美國Waters公司)；高效液相色譜儀Agilent1100(安捷倫公司)；薄層硅膠GF254(青島海洋化工廠)。所用化學(xué)試劑和溶劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 2,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的合成

在室溫下，向裝有蒸餾裝置、冷凝管、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的四頸瓶中，依次加入800ml縮二乙二醇二甲醚、88g(1mol)3-羥基-2-丁酮、108g(1.2mol)碳酸二甲酯，攪拌，將2.7g乙醇鈉溶于200ml縮二乙二醇二甲醚中，緩慢加至反應(yīng)釜中。繼續(xù)緩慢升溫至80℃，保溫，攪拌，反應(yīng)4h，同步蒸出甲醇等副產(chǎn)物，TLC監(jiān)控反應(yīng)。繼續(xù)升高溫度至120℃，攪拌反應(yīng)3h,同步蒸出甲醇等副產(chǎn)物，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)至pH=7，50℃下減壓濃縮，回收溶劑縮二乙二醇二甲醚750ml，殘余物中有一定量的白色固體析出，將殘余物轉(zhuǎn)移到1000ml的大燒杯中，冷卻至 -5℃，繼續(xù)攪拌3h，抽濾，真空、45℃干燥2h，所得4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為白色晶體，得量72g，純度為99.5%，產(chǎn)率為63.2%，熔點(diǎn)為77.5～78℃，文獻(xiàn)值[9]77.7～78.2℃，ESI-MS，m/z：115[M+H]+；1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ:2.51 (m,6H)。

2 單因素變量法優(yōu)化合成工藝

使用單因素變量法，以反應(yīng)收率作為指標(biāo)，考察反應(yīng)過程中反應(yīng)物的摩爾比、第一次加熱溫度(溫度1)、第二次加熱溫度(溫度2)、催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響。

2.1 反應(yīng)物的摩爾比對(duì)收率的影響

控制其他條件相同，改變碳酸二甲酯和3-羥基-2-丁酮的摩爾比，依次為1:1、1.2:1、1.4:1，隨著摩爾比的增加，反應(yīng)收率先增大，接著不變，因此推測(cè)反應(yīng)物最佳摩爾比是1.2:1(見表1)。

表1 碳酸二甲酯和3-羥基-2-丁酮的摩爾比對(duì)收率的影響

2.2 催化劑用量對(duì)收率的影響

控制其他條件相同，改變乙醇鈉的用量，依次為3-羥基-2-丁酮的1%、2%、3%、4%、5%，隨著催化劑用量的增加，反應(yīng)收率呈現(xiàn)出先增大，接著不變，因此推測(cè)乙醇鈉的最佳用量是3-羥基-2-丁酮的3%(見表2)。

表2 催化劑的用量對(duì)收率的影響

2.3 反應(yīng)溫度1對(duì)收率的影響

控制其他條件相同，改變溫度1，依次為40℃、60℃、80℃，隨著溫度1的升高，反應(yīng)收率先增大，后變小，因此推測(cè)最佳反應(yīng)溫度1為60℃(見表3)。

表3 溫度1對(duì)收率的影響

2.4 反應(yīng)溫度2對(duì)收率的影響

控制其他條件相同，改變溫度2，依次為110℃、120℃、130℃，隨著溫度1的升高，反應(yīng)收率先增大，后變小，因此推測(cè)最佳反應(yīng)溫度2為120℃(見表4)。

表4 溫度1對(duì)收率的影響

2.5 結(jié)果驗(yàn)證

以縮二乙二醇二甲醚為溶劑，碳酸二甲酯和3-羥基-2-丁酮的摩爾比為1.2:1，乙醇鈉用量為3-羥基-2-丁酮的3%，反應(yīng)過程中的溫度1為60℃，溫度2為120℃， 設(shè)置三批次平行試驗(yàn)，以反應(yīng)收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證，見表5。

表5 結(jié)果驗(yàn)證

三個(gè)批次平均收率為62.9%，工藝重現(xiàn)性好，收率穩(wěn)定。

3 結(jié)論

最優(yōu)合成工藝為：以縮二乙二醇二甲醚為溶劑，原料碳酸二甲酯和3-羥基-2-丁酮的摩爾比為1.2:1，乙醇鈉用量為3-羥基-2-丁酮的3%，反應(yīng)過程中的溫度1為60℃，溫度2為120℃，反應(yīng)總收率為63.2%，高于文獻(xiàn)報(bào)道值[8]。