駱志堅(jiān) 閔 杰

長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室，湖北 荊州 434000

急性腦梗死超早期靜脈溶栓的安全性及有效性已經(jīng)被證實(shí)[1]。 然而，大多數(shù)腦梗死病人因超時(shí)間窗無(wú)法進(jìn)行靜脈溶栓而只能選擇抗血小板聚集治療。阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板聚集治療急性腦梗死的經(jīng)典藥物，但由于部分患者存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗，即便聯(lián)合應(yīng)用，約20%患者仍發(fā)生神經(jīng)功能早期惡化[2-3]。

替羅非班是一種選擇性非肽類血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑，能通過(guò)與血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷其與纖維蛋白原配體特異性結(jié)合，從而直接抑制血小板聚集而防止血栓形成，是目前作用最快、選擇性最高的血小板抑制劑，已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征治療，其在急性缺血性卒中的應(yīng)用也越來(lái)越受到關(guān)注，近年來(lái)也經(jīng)常被用于進(jìn)展性腦梗死和急性腦梗死血管內(nèi)治療[4-5]。然而，對(duì)于其治療急性腦梗死的有效性和安全性尚存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班治療急性腦梗死表現(xiàn)出較好的預(yù)后，未增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。也有研究表明，替羅非班治療急性腦梗死不僅沒(méi)有改善臨床功能結(jié)局，反而增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。因此，本研究觀察早期使用替羅非班橋接拜阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療急性腦梗死的療效，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料連續(xù)回顧性納入2017-10-01—2018-08-31長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的首次急性腦梗死患者。急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》。共登記符合入院標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者185例，其中32例行靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療，12例入院NIHSS評(píng)分≥16分，8 例入院前mRS評(píng)分≥2，2 例合并惡性腫瘤或其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，3例發(fā)病前服用華法林，最終納入分析128例。2組入院時(shí)性別、年齡、既往高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥史、吸煙史、NIHSS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1．1．1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)起病時(shí)間在24 h內(nèi)；(2)年齡18～80歲；(3)經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診有明確梗死部位；(4)入院時(shí)基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分<16分；(5) 住院時(shí)間>14 d；(6)患者或家屬同意參加本研究，簽署知情同意書(shū)。

1．1．2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后實(shí)施靜脈溶栓治療或血管內(nèi)治療；(2)入院前服用抗凝藥物，包括華法林或凝血酶抑制劑等；(3)入院前改良的Rankin量表(mRS)≥2；(4)近1個(gè)月內(nèi)有外傷或手術(shù)者；(5)入院合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重肝、腎功能損害；(6)妊娠、哺乳期、月經(jīng)期婦女；(7)患者或家屬不同意參加本研究，未簽署知情同意書(shū)。

1．2方法

1．2．1 替羅非班組：接受一般治療如調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗氧自由基以及替羅非班 (武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，商品名：欣維寧，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165)治療。入院后即給予5 mg替羅非班以0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入48 h，之后繼續(xù)給予拜阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)100 mg/次，1次/d；氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083)75 mg/次，1次/d。替羅非班與拜阿司匹林和氯吡格雷重疊治療8 h。

1．2．2 對(duì)照組：起病后給予與替羅非班組相同的一般治療及拜阿司匹林片100 mg/次，1次/d；氯吡格雷75 mg/次，1次/d，治療14 d。

1．3觀察指標(biāo)及功能評(píng)定治療2～7 d復(fù)查頭顱CT，了解腦出血情況，記錄全身性出血，如便血、血尿、牙齦出血等情況。根據(jù)治療后NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分以及3個(gè)月mRS評(píng)分評(píng)定療效，對(duì)比第1、3、15天后NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分。3個(gè)月時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)化電話問(wèn)卷評(píng)估m(xù)RS評(píng)分和調(diào)查病死率。mRS≤2分為預(yù)后良好，3≤mRS≤6分為預(yù)后不良。

2 結(jié)果

2．12組治療前后NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較2組治療前NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療第3和15天，替羅非班組NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療第3和15天，替羅非班組ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2、表3。

2．23個(gè)月時(shí)2組mRS評(píng)分比較3個(gè)月后替羅非班組mRS 0～2的患者占50%(34/68)，而對(duì)照組為31.6%(19/60)(Odds值2.158，95%CI1.048～4.444，P=0.027)。

2．3安全性評(píng)價(jià)治療2周內(nèi)替羅非班組發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化1例，全身性出血4例，3個(gè)月內(nèi)死亡1例；對(duì)照組發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化1例，全身性出血3例，3個(gè)月內(nèi)死亡1例。2組出血發(fā)生率和病死率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表1 2組基線資料比較

表2 2組NIHSS 評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 2組 ADL評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05

表4 2組安全性評(píng)價(jià) (n)

3 討論

血小板的活化在腦梗死的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上，腦梗死急性期大量血小板功能活化伴血小板超微結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致血小板黏附和聚集性增強(qiáng)，從而形成血栓，這可能是腦血栓形成的主要原因[9-12]。靜脈溶栓是公認(rèn)的腦梗死急性期治療的最有效方法之一，但由于時(shí)間窗的限制，絕大多數(shù)患者失去了溶栓治療機(jī)會(huì)。因而，抗血小板聚集是預(yù)防和治療急性腦梗死的重要方法。阿司匹林和氯吡格雷作為經(jīng)典的抗血小板聚集藥物，受到世界各國(guó)腦梗死指南強(qiáng)烈推薦，被廣泛應(yīng)用于腦梗死的預(yù)防和治療[13-15]。阿司匹林與氯吡格雷單獨(dú)使用均僅作用于血小板聚集的某個(gè)環(huán)節(jié)，會(huì)導(dǎo)致部分腦梗死患者治療效果有限，且部分腦梗死患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷存在抵抗。WONG等[14]研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林比單用阿司匹林能更有效阻止腦梗死再發(fā)和進(jìn)展。然而，阿司匹林和氯吡格雷抵抗與患者神經(jīng)功能早期惡化相關(guān)，約40%的腦梗死患者存在氯吡格雷抵抗，約25%的患者表現(xiàn)出阿司匹林抵抗，約20%的患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷發(fā)生共同抵抗，即使聯(lián)合使用了阿司匹林和氯吡格雷，仍有一些患者會(huì)發(fā)生神經(jīng)功能早期惡化，預(yù)后不良[2，15]。

氯吡格雷需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物才具有抗血小板活性，這一過(guò)程需肝色素氧化酶P450 中的CYP2C19參與。該酶存在多種突變等位基因，導(dǎo)致氯吡格雷代謝緩慢，抗血小板聚集作用減弱。研究表明，在氯吡格雷治療的急性缺血性卒中患者中，與非攜帶者比較，攜帶功能缺失等位基因CYP2C19 的患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。

雖然阿司匹林不需在體內(nèi)轉(zhuǎn)換，但也同樣存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象，對(duì)阿司匹林抵抗的患者約占25%。阿司匹林抵抗與神經(jīng)功能早期惡化和腦梗死再發(fā)密切相關(guān)[2]。阿司匹林抵抗可能受多種因素影響，主要包括藥物的依從性差、非甾體抗炎藥的共同使用、血小板環(huán)加氧酶1(COX-1)的更新以及COX-2、P2Y1和血小板糖蛋白GPIIIa的基因變異的相互作用[3，17]。

替羅非班作為一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，阻止了血小板聚集的最終通路。當(dāng)血小板活化后，所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體均分布到細(xì)胞膜上，替羅非班對(duì)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具有高度親和力，能夠阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)以及聚集[18-25]。

值得關(guān)注的是，替羅非班不僅可以預(yù)防血栓形成，還可以促進(jìn)新鮮血栓的溶解[26-32]。JUNGHANS等[19]利用經(jīng)顱多普勒超聲檢查檢測(cè)到替羅非班可溶解顱內(nèi)動(dòng)脈由血小板和纖維蛋白原構(gòu)成的微血栓而沒(méi)有發(fā)生出血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明，對(duì)于急性腦梗死，動(dòng)脈內(nèi)注入替羅非班聯(lián)合尿激酶比單用尿激酶進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療能更有效溶解血栓，提高梗死血管再通率，改善灌注，減少腦梗死的體積[20-21，33-38]。SENTURK等[22]報(bào)道單獨(dú)使用替羅非班治療急性心肌梗死2 d后血栓溶解，冠狀動(dòng)脈血管再通。ZHU等[23]對(duì)68例急性缺血性腦卒中患者單獨(dú)使用替羅非班進(jìn)行治療預(yù)后良好，且未增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

阿司匹林和氯吡格雷均需要口服給藥，藥物起效相對(duì)緩慢，不能迅速阻止血小板聚集。而替羅非班是目前作用最快的血小板抑制劑，半衰期短，采用靜脈泵入的方式，給藥5 min后對(duì)血小板的抑制作用可達(dá)95%以上，可有效防止血栓進(jìn)一步形成[24]。因此，在急性腦梗死早期，與常規(guī)口服阿司匹林和氯吡格雷相比，靜脈輸注替羅非班是一個(gè)更好的選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班早期干預(yù)急性腦梗死的治療效果十分顯著。替羅非班不僅可以促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，而且不增加死亡和出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)觀察2組患者治療14 d后NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分以及3個(gè)月后mRS(0～2)占比，替羅非班組均較對(duì)照組改善更為明顯，說(shuō)明替羅非班能夠改善腦梗死患者急性期的神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者生存質(zhì)量。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，替羅非班發(fā)生顱內(nèi)出血和全身性出血的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，病死率亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明靜脈輸注替羅非班可能是一種安全有效的治療急性腦梗死的方法。

本研究存在一定的局限性。首先，樣本病例為單中心資料，病例數(shù)量相對(duì)較少，統(tǒng)計(jì)效率可能不夠；其次，病例選擇未納入NIHSS>16分的重度腦梗死患者，研究的普遍性需要在更廣泛的人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。我們將在未來(lái)研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶躁?duì)列研究，進(jìn)一步驗(yàn)證替羅非班在急性腦梗死早期治療中的安全性和有效性。