付 靜 竇海玲 李世澤

鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

小卒中為缺血性腦卒中最常見類型，但由于其癥狀輕、致殘性低，小卒中時間窗內rt-PA 靜脈溶栓一直存在爭議。2018年美國心臟和卒中協(xié)會急性腦梗死早期管理指南[1-2]中指出，輕型致殘性卒中不再是靜脈溶栓的禁忌證，但非致殘性小卒中仍需權衡利弊[3]。關于腦卒中的靜脈溶栓的研究中，小卒中納入病例很少，后循環(huán)小卒中甚至排除在外[4-9]；且前、后循環(huán)缺血性小卒中臨床癥狀、梗死部位、解剖結構及供血系統(tǒng)均不同，兩者靜脈溶栓療效是否存在差異？既往研究表明前循環(huán)與后循環(huán)腦梗死在危險因素和靜脈溶栓臨床療效等方面存在差異[10-13]，但目前尚無針對前后循環(huán)急性缺血性小卒中rt-PA靜脈溶栓的對比研究。本研究選擇美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)≤5分小卒中患者，比較前后循環(huán)小卒中rt-PA靜脈溶栓的臨床療效及安全性，為今后更好地開展小卒中靜脈溶栓提供借鑒。

1 資料與方法

1．1研究對象選擇鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院國家高級卒中中心2016-09-2019-05診治的急性缺血性小卒中靜脈溶栓患者335例。入選標準：發(fā)病到給藥時間≤4.5 h，NIHSS評分≤5分，年齡≥18歲，接受0.9 mg/kg標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療，CT血管造影及MRI血管成像排除顱內大動脈閉塞。

1．2方法依據(jù)牛津郡社區(qū)卒中計劃分型[14]分為全前循環(huán)梗死型、部分前循環(huán)梗死型、后循環(huán)梗死型和腔隙性梗死型，其中全前循環(huán)梗死型和部分前循環(huán)梗死型且NIHSS評分≤5分歸類于前循環(huán)小卒中(anterior circulation mild stroke，ACMS)，后循環(huán)梗死型且NIHSS評分≤分歸類于后循環(huán)小卒中(posterior circulation mild stroke，PCMS)，試驗分為ACMS組和PCMS組2組，ACMS組245例，男149例，女96例，年齡(63.42±12.35)歲；PCMS組90例，男49例，女41例，年齡(65.23±10.66)歲。

1．3收集資料收集臨床基線資料，包括年齡、性別，糖尿病、高脂血癥、高血壓、心房顫動/心房撲動、既往卒中史、吸煙飲酒史、卒中家族史；首次就診時NIHSS評分、血壓、血糖、膽固醇、低密度脂蛋白等；入院前抗血小板聚集、降脂、抗凝、降壓及降糖藥物情況；發(fā)病前mRS評分等。

1．4安全性及有效性結局評價比較溶栓后24 h、14 d NIHSS評分、臨床癥狀惡化率(進展及復發(fā))、早期癥狀改善率(溶栓24 h NIHSS降低≥4分或降至0分)、90 d改良的Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分及90 d功能獨立率(mRS 0～1分)評估2組溶栓的臨床療效；比較溶栓后24～36 h癥狀顱內出血、溶栓后90 d病死率，評估2組溶栓的安全性。癥狀性顱內出血按照歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究標準[15]，定義靜脈溶栓后24～36 h頭顱CT提示2型血腫，且伴NIHSS評分增加≥4分或出血導致患者死亡；2型顱內血腫定義為血腫體積超過梗死體積且mRS 2～6分。臨床結局不良為90 d mRS評分≥分[15]。

1．5統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(表示，正態(tài)分布的資料采用t檢驗，非正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．12組基線情況比較2組性別構成、年齡分布、吸煙飲酒史、溶栓時NIHSS評分、溶栓時血壓、溶栓時血脂、溶栓時血糖、入院前使用藥物情況、發(fā)病前mRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但既往病史中除房顫差異無統(tǒng)計學意義外，ACMS組房顫發(fā)生率明顯高于PCMS組(P<0.05)。見表1。

2．22組臨床療效及安全性比較ACMS組24 h、14 d NIHSS評分、90 d mRS評分評分、臨床癥狀惡化率顯著低于PCMS組(P<0.05)。ACMS組早期癥狀改善率、功能性獨立率及出血轉化率顯著高于PCMS組(P<0.05)。見表2。

3 討論

時間窗內的rt-PA靜脈溶栓是缺血性腦卒中早期首選和最有效的治療方法[16-17]，但小卒中靜脈溶栓的安全性及有效性一直存在很多爭議。約50%未靜脈溶栓病人為小卒中[18]，但這些患者仍有致殘的風險。既往國外研究顯示[19-22]，在未溶栓的短暫性腦缺血發(fā)作和小卒中患者中，約1/3臨床結局不良(mRS評分≥分)。目前針對小卒中靜脈溶栓的研究多為回顧性或非隨機對照試驗[23-27]，但大多都證實了小卒中靜脈的有效性及安全性。本研究也證實小卒中靜脈溶栓癥狀性顱內出血轉化率很低(1.8%)，病死率為0，臨床結局不良僅為14%，90 d臨床結局不良、顱內出血轉化及90 d病死率均顯著低于既往報道的未溶栓患者。

前循環(huán)小卒中靜脈溶栓的可靠數(shù)據(jù)明顯多于后循環(huán)，且大樣本、多中心、隨機對照試驗，如NINDS、ECASSⅢ及PRISMS等研究納入的小卒中特別是后循環(huán)小卒中人數(shù)有限[28-31]，后循環(huán)小卒中靜脈溶栓與前循環(huán)是否存在差異？本研究中ACMS組24 h、14d、90 d NIHSS評分、90 d mRS評分明顯低于PCMS組，表明前循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓有效性優(yōu)于后循環(huán)，考慮可能與以下機制有關：首先，NIHSS更多傾向于前循環(huán)缺血性卒中造成的神經功能缺損，并不能直觀反映后循環(huán)缺血性卒中的神經功能障礙，如頭暈、平衡障礙、眼球震顫和視野缺損等后循環(huán)癥狀及體征未在NIHSS評分中體現(xiàn)[31]；關于前、后循環(huán)腦梗死病例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[32]，后循環(huán)腦梗死患者的NIHSS評分要低于前循環(huán)腦梗死，單純的NHISS評分可能低估了后循環(huán)腦梗死的嚴重程度，本試驗中2組溶栓前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但PCMS組實際嚴重程度可能大于ACMS組。其次，后循環(huán)缺血性卒中可能存在基底動脈病變嚴重而無明顯缺血病灶、且臨床癥狀很輕類似于小卒中的現(xiàn)象，由于前循環(huán)的壓力峰值在心動周期中早于后循環(huán)數(shù)個毫秒，因此峰值差所致的壓力梯度會導致血栓在基底動脈后椎動脈內移動，在這種情況下，血栓與動脈管壁之間就存在一定的間隙和血流，腦干的供血就暫時不會完全消失[33-35]。這種現(xiàn)象也造成了后循環(huán)缺血性小卒中癥狀反復及進展，臨床癥狀惡化率較高，遠期預后較差，本試驗也證實了后循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓臨床癥狀惡化率高于前循環(huán)。最后，后循環(huán)缺血性小卒中癥狀輕微、不典型，且部分患者NIHSS評分無法評估，容易漏診與誤診，造成部分后循環(huán)急性缺血性小卒中無法納入rt-PA靜脈溶栓治療[36]；有經驗的臨床醫(yī)師往往會通過多模式影像評估后循環(huán)小卒中是否溶栓，但這樣就會造成患者從入院到用靜脈給予rt-PA時間過長導致臨床療效差[37-38]。

表1 2組基線情況比較

本研究PCMS組出血轉化率低于ACMS組(P<0.05)，說明后循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓安全性優(yōu)于前循環(huán)，考慮與以下機制有關：(1)相比頸內動脈供血系統(tǒng)，椎基動脈系統(tǒng)的側支循環(huán)較豐富[39-41]，豐富的側支循環(huán)會降低靜脈溶栓后出血轉化率[42-43]]；(2)后循環(huán)腦組織對缺血缺氧的耐受力強，血腦屏障破壞發(fā)生晚，所以靜脈溶栓相關性腦出血更少見[44-45]；(3)梗死體積影響溶栓后出血風險[46-47]，一般情況下小卒中梗死體積小，幕下小卒中比幕上小卒中的梗死體積更小[48-50]，所以后循環(huán)梗死溶栓后出血風險更低。ACMS組較PCMS組發(fā)生心房顫動風險更高，表明心源性栓塞主要發(fā)生于前循環(huán)，后循環(huán)缺血性小卒中發(fā)病機制主要為動脈硬化，這主要與主動脈弓及分支大動脈解剖學的結構特點有關，心源性栓塞多發(fā)生于頸內動脈系統(tǒng)，其栓子多進入大腦中動脈[51-54]。

2018年大樣本、多中心、隨機雙盲對照的關于小卒中靜脈溶栓的PRISMS研究表明[28]，輕型非致殘性卒中患者發(fā)病3 h內靜脈溶栓并不能改善短期預后，但由于該試驗被提前終止，因此并不能給出確定結論。目前多個國家的急性缺血性腦卒中最新指南中提出[3，55-61]，發(fā)病3 h的致殘性缺血性小卒中是靜脈溶栓適應證，并給出了很高級別推薦(ⅠB)，而非致殘性小卒中仍需權衡利弊。雖然指南對小卒中靜脈溶栓加強了推薦，但仍有很多疑點，特別是非致殘性小卒中。本試驗通過對前、后循環(huán)小卒中靜脈溶栓相關危險因素、安全性及有效性比較分析，表明缺血性小卒中靜脈溶栓是安全有效的；前循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓有效性優(yōu)于后循環(huán)，但后循環(huán)安全性優(yōu)于前循環(huán)；心源性腦栓塞多見于前循環(huán)。本試驗為小卒中靜脈溶栓研究提供新的思路和方向，但仍需大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗證實。