心力衰竭是冠心病進(jìn)展的終末階段，預(yù)后差、病死率高，5年生存率不足50%[1]。冠心病是心力衰竭的常見(jiàn)病因，由于發(fā)生心肌梗死(MI)，導(dǎo)致進(jìn)一步心肌損傷[2]。心力衰竭發(fā)生后，若未能及時(shí)治療冠心病，心力衰竭較難控制，并易反復(fù)發(fā)作，預(yù)后惡劣。近年來(lái)，隨著飲食結(jié)構(gòu)與生活方式改變，冠心病患病率明顯升高，冠心病伴心力衰竭的治療成為心血管疾病領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，他汀類藥物在冠心病一級(jí)與二級(jí)預(yù)防作用已肯定，可降低病人發(fā)病率和病死率，阻止發(fā)展為心力衰竭[3]。已有研究證實(shí)，他汀類藥物具有調(diào)脂、抑炎、抗氧化、抗凋亡等作用[4]，可有效減少心血管事件的發(fā)生，但其臨床應(yīng)用劑量存在較大分歧。本研究探討不同劑量阿托伐他汀鈣治療冠心病伴心力衰竭的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年4月—2016年8月儋州市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的84例冠心病伴心力衰竭病人，均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病，并符合“慢性心力衰竭診斷和治療指南”[6]中慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：明確冠心病病史，并出現(xiàn)呼吸困難、頸靜脈怒張、肝脾腫大等心力衰竭癥狀和體征；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>2.6 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)的高危性冠脈綜合征或急性心肌梗死；風(fēng)濕性心臟病、心肌病、肺源性心臟病等其他心臟病引起的心力衰竭；近期存在全身各個(gè)器官感染性疾病；惡性腫瘤；嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；他汀類藥物過(guò)敏史或精神疾病史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為常規(guī)組與大劑量組。常規(guī)組42例，男24例，女18例；年齡40～74(64.59±9.09)歲；冠心病病程3～8(4.26±0.55)年；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)25例；既往史：高血壓10例，糖尿病13例，吸煙19例。大劑量組42例，男21例，女21例；年齡40～75(64.77±9.13)歲；冠心病病程3～9(4.38±0.57)年；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)28例；既往史：高血壓12例，糖尿病11例，吸煙22例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人均簽署知情同意書，自愿參與本研究。

1.2 治療方法 入院后，所有病人均接受常規(guī)治療，包括補(bǔ)液、調(diào)整血壓、血糖、抗凝等基礎(chǔ)治療，并給予輔助通氣、硝酸酯類藥物、洋地黃類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等，并指導(dǎo)低膽固醇飲食。常規(guī)組給予阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)110698，規(guī)格：每片10 mg)每次20 mg，每晚睡前口服；大劑量組給予阿托伐他汀鈣每次40 mg，每晚睡前口服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 炎癥細(xì)胞因子 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒均購(gòu)自法國(guó)Diaclone公司，并嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 N-末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP) 采用快速免疫熒光定量法檢測(cè)血清NT-proBNP 水平，試劑盒購(gòu)自北京金橋生物制品公司。

1.3.3 超聲檢測(cè) 采用美國(guó)Vivid7型心臟彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2.0～4.0 MHz，辛普森法測(cè)定左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3.4 血脂 采用日立7180全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C水平。

1.3.5 藥物相關(guān)不良反應(yīng) 記錄治療期間丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高情況及他汀類藥物相關(guān)肌病發(fā)生情況。

1.3.6 隨訪 出院后，隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)心源性死亡和心力衰竭復(fù)發(fā)住院情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療3個(gè)月、6個(gè)月兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP較治療前均降低(P<0.05)；與常規(guī)組同時(shí)間比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月大劑量組IL-6、TNF-α、hs-CRP均降低(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

組別例數(shù) 時(shí)間IL-6(ng/L)TNF-α(μg/L)hs-CRP(mg/L)常規(guī)組 42治療前18.76±2.6126.47±3.4448.63±6.68治療3個(gè)月14.52±2.041)23.35±3.081)33.19±4.551)治療6個(gè)月9.39±1.321)20.17±2.761)20.44±2.791)大劑量組42治療前18.81±2.5926.54±3.5048.60±6.70治療3個(gè)月10.97±1.481)2)21.08±2.871)2)26.87±3.811)2)治療6個(gè)月7.82±1.071)2)17.63±2.381)2)14.32±2.011)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與常規(guī)組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.2 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月兩組LVESD、LVEDD和血清NT-proBNP均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)；與常規(guī)組同時(shí)間比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月大劑量組LVESD、LVEDD和血清NT-proBNP均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別例數(shù) 時(shí)間NT-proBNP(pg/mL)LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)常規(guī)組 42治療前1 187.3±143.645.49±6.3760.17±8.4836.23±5.05治療3個(gè)月 967.8±124.51)37.85±5.181)56.52±7.841)39.68±5.621)治療6個(gè)月 743.5±92.31)34.61±4.771)48.24±6.711)45.43±6.411)大劑量組42治療前1 191.2±144.445.52±6.4160.15±8.5036.25±5.01治療3個(gè)月 813.4±105.61)2)35.37±4.941)2)52.28±7.121)2)43.25±6.061)2)治療6個(gè)月 561.3±73.91)2)30.47±4.251)2)44.93±6.321)2)48.87±6.921)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與常規(guī)組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.3 兩組血脂水平比較 與治療前比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月兩組TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)；與常規(guī)組同時(shí)間比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月大劑量組TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別例數(shù)時(shí)間 TG TC HDL-C LDL-C常規(guī)組 42治療前2.83±0.375.87±0.821.01±0.123.58±0.49治療3個(gè)月2.17±0.301)4.29±0.591)1.12±0.151)2.81±0.371)治療6個(gè)月1.72±0.221)3.04±0.411)1.19±0.161)2.19±0.301)大劑量組42治療前2.82±0.385.91±0.801.02±0.113.60±0.50治療3個(gè)月2.01±0.261)2)3.77±0.511)2)1.17±0.161)2)2.37±0.331)2)治療6個(gè)月1.60±0.191)2)2.68±0.371)2)1.27±0.181)2)1.91±0.261)2)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與常規(guī)組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)肌酸激酶水平明顯升高或橫紋肌溶解情況。常規(guī)組出現(xiàn)2例ALT升高(80～120 U/L)，3例肌肉酸痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%；大劑量組出現(xiàn)4例ALT升高，5例肌肉酸痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.43%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.371，P=0.242)。

2.5 兩組隨訪情況比較 隨訪6個(gè)月后，大劑量組心力衰竭復(fù)發(fā)住院率低于常規(guī)組(χ2=5.486，P=0.019)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組隨訪情況比較 例(%)

3 討 論

2014年中國(guó)心血管報(bào)告認(rèn)為，冠心病是心力衰竭的主要原因[7]，其機(jī)制是心肌梗死后，心肌重塑和心肌血供長(zhǎng)期不足，心肌組織發(fā)生營(yíng)養(yǎng)障礙和萎縮，導(dǎo)致纖維組織增生[8]。伴隨生活水平提高，人口老齡化加劇，冠心病發(fā)病率進(jìn)行性升高，給家庭與社會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。冠心病心力衰竭包括心肌細(xì)胞和間質(zhì)重構(gòu)，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變、數(shù)量減少導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變[9]，同時(shí)神經(jīng)激素紊亂、炎癥細(xì)胞因子增加等在心室重構(gòu)發(fā)展中具有重要作用。典型臨床癥狀是不同程度的呼吸困難[10]，目前對(duì)冠心病心力衰竭的治療包括傳統(tǒng)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等短期改善血流動(dòng)力學(xué)或藥理學(xué)方面，治療效果有一定的局限性[11]。

長(zhǎng)期服用他汀類藥物，可明顯降低冠心病心肌梗死發(fā)生率，改善病人心肌缺血缺氧，從病因上減少或延緩心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶選擇性抑制劑，是目前有效的調(diào)脂藥物，其多效性參與冠心病心力衰竭病理生理，并帶來(lái)有利結(jié)局。多效性理論依據(jù)：明顯降低膽固醇含量，膽固醇含量與心肌功能所受影響程度呈正相關(guān)；他汀類藥物下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體-1[12]介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮、血管收縮、心肌肥厚，從而阻止或延緩心室重構(gòu)；調(diào)節(jié)多信號(hào)途徑(內(nèi)皮型一氧化氮合酶、核因子-κB等)降低TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子，抑制心力衰竭機(jī)體炎癥反應(yīng)；從骨髓中動(dòng)員血管干細(xì)胞，促進(jìn)局部血管生成，增加側(cè)支循環(huán)建立[13]，同時(shí)顯著改善LVEF；減少因心力衰竭發(fā)生房性與室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[14]。Lipinski等[15]臨床研究顯示，他汀類藥物安全性好，可顯著改善LVEF，降低心力衰竭再住院率，但對(duì)全因死亡率和心血管事件死亡率無(wú)影響。阿托伐他汀鈣作為他汀類藥物的代表藥物，對(duì)冠心病心力衰竭預(yù)后具有重要意義[16]，但最佳負(fù)荷劑量存在爭(zhēng)議。

近年來(lái)，越來(lái)越重視炎癥反應(yīng)在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中作用，IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子具有負(fù)性肌力和促進(jìn)心室重構(gòu)作用[17]。IL-6具有促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和局部凝血作用，亦是預(yù)測(cè)心力衰竭心功能惡化指標(biāo)。TNF-α水平與心功能分級(jí)相關(guān)，其水平越高，預(yù)后越差。TNF-α可激活一氧化氮合酶，促使一氧化氮釋放，從而抑制心肌收縮[18]。其次，誘發(fā)心室重構(gòu)，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，造成心肌細(xì)胞核心功能不可逆損傷。hs-CRP通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末蛋白，直接浸潤(rùn)、聚集或間接產(chǎn)生細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷[19]。hs-CRP水平與冠心病心力衰竭程度密切相關(guān)，并可預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月、6個(gè)月大劑量組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于常規(guī)組(P<0.05)，提示阿托伐他汀鈣可有效緩解冠心病心力衰竭存在的炎癥反應(yīng)，并隨著劑量增加抗炎作用明顯。

正常生理情況下，NT-proBNP主要在心室內(nèi)合成，心室肌負(fù)荷過(guò)重或心室明顯增大時(shí)，其合成分泌增加，具有半衰期長(zhǎng)、濃度較高、體外穩(wěn)定性高及個(gè)體差異小等優(yōu)點(diǎn)，適合臨床檢驗(yàn)。已有研究證實(shí)，血清NT-proBNP水平與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，并可用于評(píng)估心力衰竭程度[20]。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)組比較，大劑量組LVESD、LVEDD、血清NT-proBNP均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)，且隨訪6個(gè)月后心力衰竭復(fù)發(fā)住院率較低(P<0.05)，表明大劑量阿托伐他汀鈣口服治療冠心病心力衰竭療效及短期預(yù)后更優(yōu)，這與大劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞功能，從而改善心肌重構(gòu)有關(guān)[21]。

肥胖、血脂異常、高血壓等因素均是引起冠心病心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中血脂異常認(rèn)為是重要原因之一。他汀類藥物可有效降低3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，阻斷內(nèi)源性膽固醇大量合成，達(dá)到降脂的目的。與常規(guī)組比較，治療3個(gè)月、6個(gè)月大劑量組TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)，提示阿托伐他汀鈣可有效糾正冠心病心力衰竭血脂紊亂，并呈劑量效應(yīng)。他汀類藥物導(dǎo)致的肝損傷具體機(jī)制尚未確切，基于目前研究認(rèn)為主要是藥物性肝毒性和特異性肝毒性兩方面[22]。本研究?jī)山M均出現(xiàn)ALT輕度升高，不良反應(yīng)較輕微，未影響研究進(jìn)行，同時(shí)提示大劑量阿托伐他汀鈣可能對(duì)肝功能有影響，故臨床應(yīng)用中需密切關(guān)注肝功能，以避免或減輕肝損傷。

綜上所述，大劑量(每日40 mg)阿托伐他汀鈣治療冠心病心力衰竭臨床療效較好，能有效糾正血脂代謝紊亂，減輕炎癥反應(yīng)，并改善心功能，但可能導(dǎo)致肝損傷，臨床應(yīng)密切觀察。由于本研究樣本量有限，觀察時(shí)間短，結(jié)果需進(jìn)一步驗(yàn)證。