王洪萍， 婁云鵬， 李海玲

解放軍海軍第九七一醫(yī)院 ICU，山東 青島 266071

萬古霉素廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他革蘭陽性菌感染，作為一線抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌藥物，在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用較為普遍。萬古霉素血藥濃度的影響因素較多，其中，較為重要的是肌酐清除率、體質(zhì)量[1]。國內(nèi)指南根據(jù)肌酐清除率進行推薦劑量[2]，負(fù)荷劑量雖有推薦，但臨床應(yīng)用較少[3]。本研究記錄并分析根據(jù)肌酐清除率給予ICU患者常規(guī)劑量萬古霉素后12 h內(nèi)的血藥濃度變化，旨在為重癥患者萬古霉素使用提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取自2013年10月1日至2014年8月1日入住ICU并明確診斷為革蘭陽性球菌感染，應(yīng)用萬古霉素治療的12例患者為研究對象。其中，男性11例，女性1例；年齡22～88歲，中位年齡52.5歲；內(nèi)科患者8例，外科患者3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征相對平穩(wěn)，在機械通氣、血管活性藥物干預(yù)下，生命體征維持在正常范圍；(2)革蘭陽性球菌感染,藥敏試驗結(jié)果顯示病原菌對萬古霉素敏感或依據(jù)經(jīng)驗治療需要應(yīng)用萬古霉素者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)對萬古霉素過敏或有過敏史者；(3)妊娠、燒傷及囊性纖維化者；(4)有精神疾病、終末期疾病患者等；(5)彌散性血管內(nèi)凝血者；(6)腎移植術(shù)后者；(7)患者及家屬不同意配合者；(8)患者原因無法獲取血液樣本；(9)需要持續(xù)腎臟替代治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)用藥間歇不足4 h；(2)血液樣本由于合并用藥治療出現(xiàn)干擾藥物濃度測定成分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 萬古霉素給藥方法 腎功能正常患者給藥劑量采用推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量，給予注射用萬古霉素(穩(wěn)可信，美國禮來公司，0.5 g/支)，1.0 g，每12 h給藥1次；腎功能嚴(yán)重受損患者，根據(jù)肌酐清除率水平適當(dāng)調(diào)整用藥劑量[2]。萬古霉素采用0.9%氯化鈉注射液稀釋為5.0 g/L，最大輸注速率<10 mg/min。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者臨床資料，對于首次使用萬古霉素治療患者，在給藥后的0.5 h，給藥結(jié)束后1.0、1.5、2.0、3.0、6.0、9.0 h以及第2劑量給藥前5 min分別采集血標(biāo)本3 ml(標(biāo)注動或靜脈血),置干燥管中，室溫下靜置30 min后送檢或放置4℃冷藏后送至檢驗科。采血部位應(yīng)避開輸液血管,盡量以輸液肢體的對側(cè)外周靜脈為采血點。測定萬古霉素血藥濃度采用Abbott GmbH&Co.KG公司的ARCHITECT iVancomycin Reagent Kit試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢驗法測定，操作過程嚴(yán)格遵守說明書，首次使用前進行萬古霉素校準(zhǔn)，校準(zhǔn)范圍0～200.0 μg/ml。采用EpiData軟件建立患者臨床資料、實驗室指標(biāo)及萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果

藥物靜滴結(jié)束3.0 h(用藥4.6 h)后，91.7%(11/12)的患者血藥濃度降至10 μg/ml以下。常規(guī)劑量給予萬古霉素首劑間期，超過60%的時間血藥濃度<10 μg/ml。肌酐清除率對萬古霉素血藥濃度未見明顯影響。見表1。

表1 常規(guī)劑量給予萬古霉素首劑間期血藥濃度

3 討論

耐甲氧西林葡萄球菌是ICU患者重癥感染的重要病原菌，其中，以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為典型代表，老年、入住ICU、人工機械通氣、留置導(dǎo)管、廣譜抗生素、腸外營養(yǎng)、透析等是感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的高危因素[4]。早期、合理應(yīng)用抗菌藥物有助于降低膿毒癥患者病死率，充分的抗生素治療與膿毒癥患者病死率相關(guān)[5-6]。萬古霉素作為抑制革蘭陽性菌細(xì)胞壁合成的廣譜三環(huán)糖肽類殺菌劑類抗生素，是抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的經(jīng)典藥物。

近年來，耐萬古霉素金黃色葡萄球菌和敏感株的最低抑菌濃度出現(xiàn)逐漸增高趨勢，臨床治療效果不佳與萬古霉素劑量不足有關(guān)[7]。預(yù)測萬古霉素臨床和細(xì)菌學(xué)療效的藥代動力學(xué)參數(shù)為藥時曲線下面積/最低抑菌濃度，當(dāng)藥時曲線下面積/最低抑菌濃度≥400時，細(xì)菌清除迅速、臨床癥狀緩解快。但上述監(jiān)測指標(biāo)在臨床工作中推廣困難，需進一步普及，國內(nèi)多以監(jiān)測谷濃度簡單調(diào)整用藥劑量和用藥間隔。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量給予萬古霉素首劑間期超過60%的時間血藥濃度<10 μg/ml，而萬古霉素最佳殺菌濃度為4～5倍最低抑菌濃度，雖然萬古霉素對葡萄糖球菌屬細(xì)菌抗菌后效應(yīng)為1～2 h，但萬古霉素本身殺菌效果弱于苯唑西林，仍無法滿足重癥患者對抗感染時效的要求[8]。有研究報道，約50%的患者血藥濃度不在治療濃度范圍內(nèi)[3]。當(dāng)萬古霉素血藥濃度過低時，容易誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生，因此，萬古霉素血藥濃度應(yīng)保持在10 μg/ml以上[2]。萬古霉素在組織體液中穿透性不高，美國《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監(jiān)測實踐指南》建議，對治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的復(fù)雜感染時，為保證感染病灶內(nèi)有效殺菌的血藥濃度，對于腎功能正常者建議將萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 μg/ml[9]，建議給予負(fù)荷劑量25～30 mg/kg(實際體質(zhì)量)，維持量為15～20 mg/kg，每8～12 h給藥1次，單次最大劑量不超過2 g[7]。因此，對于重癥患者應(yīng)常規(guī)推薦負(fù)荷劑量以期血藥谷濃度盡早達標(biāo)。

ICU患者存在病情復(fù)雜、機體狀態(tài)差、合并疾病多、多臟器功能損傷、重度水腫和高動力循環(huán)等極端狀態(tài)，以及血液凈化等各種生命支持治療因素，可能存在高代謝或低代謝、臟器高灌注或灌注不足、水鈉潴留、臟器功能損害、低排泄、感染部位血運障礙灌注減少、正壓通氣出現(xiàn)肺血流再分布等現(xiàn)象,使藥物在吸收、分布、代謝、排泄等方面發(fā)生較大改變。腎濾過率增高是導(dǎo)致重癥患者萬古霉素劑量不夠的常見原因[10-11]。本研究肌酐清除率對萬古霉素血藥濃度未見明顯影響，可能與體內(nèi)藥物代謝時間較短有關(guān)。有研究顯示，20%的重癥患者入院時會出現(xiàn)急性腎損傷，但48 h后超過50%的急性腎損傷可迅速恢復(fù)[12]，如以入院時肌酐清除率計算萬古霉素用藥可能會劑量明顯不足，特別是前48 h內(nèi)。萬古霉素血清濃度可影響耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治愈率[13]，當(dāng)萬古霉素谷濃度≥15 mg/L時，生存率增加2.5倍[14]。國內(nèi)指南建議，重癥感染可采用負(fù)荷劑量[4]；但美國數(shù)據(jù)分析顯示，首次給予負(fù)荷劑量的比例僅增加10%[3]。國內(nèi)缺少萬古霉素負(fù)荷劑量后血藥濃度監(jiān)測的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，可作為進一步研究方向的重點。

綜上所述，萬古霉素谷濃度有效維持是藥物療效保證的重要指標(biāo)?？紤]重癥患者高代謝、腎濾過率等影響因素，采用首劑負(fù)荷劑量可能更有助于避免因萬古霉素血藥濃度不達標(biāo)導(dǎo)致感染不能控制，從而造成延誤治療時機，誘導(dǎo)耐藥菌出現(xiàn)等風(fēng)險。