駱建宇，馮淑蘭，李光耀

(廣州中醫(yī)藥大學針灸康復臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510006)

黃褐斑是一種慢性及以色素障礙為主要表現的常見皮膚病，其主要的皮損顏色表現為淡褐色、黃褐色或深褐色，因多在額頭及兩側面頰發(fā)病，且常對稱分布，似蝴蝶形，故又俗稱“蝴蝶斑”[1]。中醫(yī)學認為本病與肝、脾、腎密切相關，多種病因損及肝腎之陰和脾氣，皆易致面部氣血不榮或氣滯血瘀，故古代醫(yī)家也常稱之為“肝斑”“黧黑斑”“面塵”等[2]?，F代醫(yī)學認為本病的發(fā)生常與遺傳因素、內分泌穩(wěn)態(tài)失調、紫外線照射、藥物不良刺激等原因引起的局部黑色素沉著有關，因此以黑色素細胞為核心而展開治療成了現今美容屆公認的治療思路，大體上可從抑制其形成的速度、加速其降解率及降低其活性等三方面入手[3]，臨床上常用維生素C、維生素E口服及(或配合)氫醌乳膏、熊果苷酸霜、壬二酸霜等藥物外涂[4]，但效果總是不盡人意，不僅存在著治療效果慢、易復發(fā)的缺點，而且有進一步損傷肌膚的可能。美容養(yǎng)顏是亙古不變的話題，黃褐斑的形成不但影響患者的面容，對患者的心理也造成不同程度的打擊。筆者發(fā)現穴位埋線為主治療黃褐斑的效果較好，但目前欠缺有關穴位埋線為主治療黃褐斑的循證醫(yī)學證據，故筆者將符合此次Meta分析納入標準的中文文獻進行綜合與分析，希望為廣大醫(yī)護人員治療黃褐斑提供一份詳實而又客觀的依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 納入的文獻應符合如下要求：(1)研究類型：以穴位埋線為主的內外治法或單純穴位埋線治療黃褐斑的RCT或CCT實驗，無設限于盲法、分配隱藏、隨機方法、文獻語言方面，發(fā)表時從當前的2018年10月追溯至建庫。(2)干預措施：試驗組采用單純穴位埋線或穴位埋線為主結合中藥、面膜、推拿、埋針等治療措施，對照組采用維生素C、維生素E口服或氫醌乳膏、熊果苷酸霜、壬二酸霜外用等常規(guī)西藥治療。(3)患者的年齡、性別、種族來源不限。診斷上明確為黃褐斑。(4)結局指標：主要指標：①有效率：采用皮損的面積大小及顏色深淺的評分方法再結合治療后臨床的實際效果，判定其療效[5]；②癥狀積分：包括面部皮損的面積變小、皮損的顏色變淡等具體癥狀為主的評價指標。

1.1.2 排除標準 將以下文獻排除：①非黃褐斑病例的文獻;②會議論文、畢業(yè)論文;③綜述、個案報道、理論研究;④重復或多投文獻;⑤非穴位埋線為主要治療手段的文獻;⑥療效后的結局指標不符合本研究納入標準的文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略及文獻篩選 文獻的檢索：2 名研究者各自獨立展開檢索，涵蓋萬方(WANFANG)、維普(VIP)、知網(CNKI)3個中文庫及PubMed、Cochrane Library外文數據庫，應用擴展的主題詞(MeSH)檢索。檢索時間起于當前的2018年10月止于建庫。檢索詞為: 中文檢索詞：“黃褐斑”或“肝斑”或“蝴蝶斑”和“埋線”或“穴位埋線”。英文檢索詞：“chloasma”or“malar rash”“butterfly rash” and“sunken cord”or“sunk cord”or“acupoint embedding”。其中“埋線”“acupoint embedding”(以搜索所有埋線療法)和“黃褐斑”“chloasma”都采用模糊搜索。

①文獻初次篩選：整合檢索出來的中外數據庫文獻，巧用文獻管理器EndNote剔除重復文獻，再由2位數據研究者通過快速的閱讀所有初篩文獻的標題、摘要，及時剔除明顯不列入本次研究范圍的文獻；②文獻第2次篩選：大致的閱覽經初篩后余下文獻的標題、摘要，挑出不合格的文獻以再次篩除：如會議記錄、學位論文、病例報告、新聞報道、動物實驗、理論探討、標題明顯無關等；③文獻第3次篩選：仔細且客觀的研讀經二篩后所余文獻，進一步挑選不達標者，后過濾：如普通對照研究、數據錯誤、干預措施不符合等。當對部分文獻是否可納入本研究而心存疑慮時，將通過2位研究者按循證醫(yī)學里關于文獻合格的標準來決定是否剔除，若仍存在不統(tǒng)一意見，則請出具有循證醫(yī)學相關背景的第三方專家參與評定，最終將符合本次研究目的的RCT或CCT試驗納入。

1.2.2 質量評價 納入文獻的質量評價利用專業(yè)偏倚風險評估工具(Cochrane官方推薦)，對經三篩后所納文獻行客觀且系統(tǒng)的質量和偏倚風險評估，所評估內容：①隨機分配方法(Sequence generation);②分配方案隱藏(Allocation concealment);③盲法(Blinding of Participants，Personnel and outcome assessors);④結果數據的完整性(Incomplete outcome data);⑤選擇性報告研究結果(Selective outcome reporting);⑥其他偏倚來源(Other sources of bias)。對經篩選后所納入文獻按上述六要點進行客觀評價，每項內容評價結果分為低風險(low risk of bias)、不清楚(unclear risk of bias)和高風險(high risk of bias)3個級別，最終以偏倚風險圖表示。

1.3 統(tǒng)計學方法

1.3.1 數據提取 兩位課題研究者獨立提取文獻相關數據，再填寫經兩位研究者統(tǒng)一制定的數據表。表格涵蓋姓名、文獻發(fā)表年份、隨機法、盲法、基線，試驗組與對照組的總人數、不良反應發(fā)生的例數、療法、療程、結局指標，結局指標數據使用Excel表格記錄。

1.3.2 數據統(tǒng)計分析方法 使用國際循證醫(yī)學屆權威的Cochrane協(xié)作網提供的專用統(tǒng)計軟件RevMan 5.3進行此次研究的數據統(tǒng)計與分析。首先行卡方檢驗判定所納文獻的異質性，統(tǒng)計結果為P≥0.10且I2≤50%時, 說明各研究間具有較好的同質性，采用固定效應模型(Fixed effects model，FEM)進行Meta分析，當P<0.10和(或)I2>50%時, 說明所納入的各項研究結果之間存在較大的異質性，此時在隨機效應模型(Random effects model，REM)下進行Mata分析，再進一步利用敏感性分析的方法，若有必要則再進一步通過亞組分析或者Meta回歸的方法來精確判斷有關異質性來源的因素。其次根據統(tǒng)計資料類型的不同，二分類變量使用比值比(Odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(Confidence intervals，CI)作為效應分析指標；連續(xù)性變量使用標準化均數差(Standard mean difference，SMD)及其95%CI作為效應分析指標。若文中連續(xù)性變量的結局指標僅給治療前及治療后的均數和標準差，則靈活的按照Cochrane Handbook 5.1.0中提供的數值算法獲得差值均數(Meanchange)和差值標準差(SDchange)：Meanchange=Meanbaseline-Meanfinal;SDchange=

Meanbaseline、=SDbaseline：基線測量值；Meanfinal、SDfinal：干預后測量值；CORr：相關系數。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索中外各大權威數據庫，共檢出文獻181篇，包括179篇中文、2篇英文文獻，最終留取的文獻有10篇，文章發(fā)表年份從2008年至2018年。所留10篇文獻皆發(fā)表在期刊，研究開展地均位于中國，樣本總量達935例，其中包括試驗組的476例以及對照組的459例，檢索流程及篩選思路見圖1。按發(fā)表年份排序，最終所涉10項研究基本情況詳見表1。

2.2 將納入文獻進行質量上的總體評價

本次所納入文獻總體上來說質量稍低，主要體現在：①3篇文獻[4,9-10]詳細提及所開展的隨機法，所剩均為半隨機方法或僅涉及隨機字樣；②所有文獻均未提及盲法；③僅有1篇文獻[3]在隨訪及復發(fā)方面有記錄；④1篇文獻[4]提及在不同中醫(yī)證型的前提下治療本病，有效率的差異;⑤1篇文獻[9]提及無明顯不良反應。見表1、圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 結局指標結果分析

2.3.1 總有效率 本次Meta分析所涵蓋的10項研究，在重要的結局指標上皆采用有效性來判斷。首先進行異質性檢驗:P=0.30，I2=16%<50%，表明各項研究之間具有同質性，故使用固定效應模型。再查看合并統(tǒng)計量的檢驗結果(Z=8.69，P<0.01)，該結果表明差異具有統(tǒng)計學意義。OR=5.15，95%CI[3.56，7.45]，Meta分析研究示：在治療黃褐斑總有效率上，以穴位埋線為主組的治療方法會優(yōu)于常規(guī)西藥對照組。結果如圖3所示。

2.3.2 癥狀積分 本次Meta分析最終確定的10項研究中，存在3項研究[4,6,10]同時也將癥狀積分的改善作為一項結局指標。首先進行異質性檢驗：P=0.44，I2=0%<50%，表明各研究結果間具有同質性，故采用固定效應模型下分析。再查看合并統(tǒng)計量的檢驗結果(Z=5.68，P<0.01)，該結果表明差異具有統(tǒng)計學意義。SMD=0.68，95%CI[0.44, 0.91]，Meta分析研究示：穴位埋線為主組對黃褐斑癥狀改善程度優(yōu)于常規(guī)西藥組，結果如圖4所示。

表1 納入文獻的基本情況

注：①有效率;②癥狀積分;③復發(fā)率。

圖2 文獻質量的評估

圖3 穴位埋線為主組與常規(guī)西藥組治療黃褐斑有效率的比較

圖4 穴位埋線為主組與常規(guī)西藥組治療黃褐斑患者的癥狀改善積分的比較

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 將本次研究的總有效率作為選取指標，選用Revman 5.3繪制關于此次Meta分析的漏斗圖，以便探知各項文獻在本研究結果中的發(fā)表偏倚情況。由圖5可知該倒漏斗圖大體對稱，該圖示各項研究的結果存在發(fā)表偏倚或小樣本試驗的可能性均較低。

圖5 納入總有效率分析文獻的倒漏斗圖

3 討論

穴位埋線是當今盛行的一種中西醫(yī)結合的新型療法，其理論根植于傳統(tǒng)的經絡學說，結合于現代醫(yī)學，枝繁葉茂，對眾多臨床的常見慢性病及多發(fā)病療效顯著，隨著生物科學的迅速發(fā)展，埋線所用的線不斷更新升級，從最初的羊腸線到最新的醫(yī)用高分子生物降解材料[12]，如今臨床上使用的新型線具有易軟化、易分解且易吸收等特點，線埋入體內時起到類似傳統(tǒng)針刺的候氣和行氣作用，且對穴位進行持久的刺激，可與穴位發(fā)生生理和化學反應，對全身而言，能有效的調整內分泌狀態(tài)，增強抗過敏能力、改善面部的血液循環(huán)[9]。

根據黃褐斑的發(fā)病機理，總屬氣滯血瘀、肝腎不足、脾腎虧虛，因此本次研究所納入的文獻在埋線時穴位的選擇上，大體圍繞肝俞、脾俞、腎俞、膈俞、合谷、足三里、面部阿是穴等重點治療穴位辨證展開。其中肝俞、脾俞、腎俞為足太陽膀胱經循行于背腰部第一側線的穴位，是肝脾腎3臟之背俞，3穴不僅反應肝脾腎3臟之氣的盛衰，同時也對治療相應的臟腑病起著至關重要的作用，同樣，膈俞也位于背部，屬八會穴之血會，背腰部4穴同用起疏肝活血、滋補脾腎之效。針灸歌訣四總穴歌有云:“面口合谷收”，手陽明經的原穴乃為合谷，其在顏面部相關的病癥治療時屢立奇效[13]，足陽明經的合穴及本經的下合穴乃為足三里，此穴為強身健體及保健要穴，與諸穴相配，可助全身氣機升降有序，同時合谷穴與足三里穴同為陽明經上的穴位，同名經配穴，效果肯定?！稑擞馁x》記載：“氣盛血多者，陽明之位”，兩條陽明經在經絡的循行上都經過于面部，“經絡所過，主治所及”,故兩穴相配伍可令顏面氣血通調，面部阿是穴為邪氣散在于肌膚的部位，與諸穴相配可瀉肌表邪氣，補面部氣血，令面色紅潤光澤。中醫(yī)學在未病先防的治療領域獨樹一幟，也積累了豐碩的研究成果，“治未病”等獨具中醫(yī)學特色的學術及辨治思想可追溯至《黃帝內經》時期，即病防變的理念為促進疾病的康復提供了可行的方案[14]，黃褐斑的論治除積極治療原發(fā)病和誘因外，還需保持面部清潔，避免日曬，適當進食維生素含量高的蔬菜水果，暢情志、節(jié)房室，醫(yī)者和患者雙方的配合才能加快黃褐斑的治愈。

本研究結果顯示，患者治療療程滿后，經穴位埋線為主治療的患者有效率與癥狀改善的程度均顯著優(yōu)于常規(guī)西藥對照組。但本次研究在納入文獻的數量及質量方面有所不足，從而影響了本次Meta分析結果的客觀性及說服力。綜合而言本次Meta分析的局限性有：①本次Meta分析所納入的所有文獻，從研究的方法學角度來說還不夠完善，僅有3篇文獻在文中細述了隨機方法的選擇，在分配方案隱藏及是否使用盲法上，所有文獻均未闡述，在不良反應方面，僅有1篇文章描述；②本次研究所納入的文章對黃褐斑的評價指標描述較少，從而影響了結果的公信力；③此次Meta的干預措施不止納入了穴位埋線還納入了內服的中藥方劑及外治的自血療法，因埋線的穴位、醫(yī)者自身的專業(yè)素質不一，各方劑里每味中藥的使用劑量和不同的藥物煎煮方法等未做具體區(qū)分，從而對治療的效果可能存在一定程度的影響。

雖然說循證醫(yī)學里扮演重要角色的主要是大樣本、多中心、高質量的RCT研究，但非高質量的研究，臨床效果也屢創(chuàng)佳績，只是研究者的循證醫(yī)學背景存在差異。因此需要更多的規(guī)范的方法學措施來支持臨床研究，給更多黃褐斑患者的恢復帶來新的希望。