常建軍 李 浩 李春生 周思超 孫 輝 張 齊

河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬信陽市中心醫(yī)院，河南 信陽 464000

目前腦卒中是我國國民死亡的首要死因，且每年的發(fā)病率逐年攀升[1]。生存下來的患者一般均遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損[2]。因此，如何降低腦卒中的致死率和致殘率是研究的重點。在時間窗內(nèi)阿替普酶對急性缺血性腦卒中進(jìn)行靜脈溶栓治療是各國急性缺血性腦卒中診療指南中的重要推薦內(nèi)容[3]，其有效性已經(jīng)得到證實，但同時其可能導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化，加重病情。因此，本次研究選取信陽市中心醫(yī)院阿替普酶靜脈溶栓的患者為研究對象，分析其有效性及出血轉(zhuǎn)化的影響因素。

1 資料與方法

1．1研究對象選取2016-10—2018-09信陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的200例急性腦梗死患者，根據(jù)患者急性期治療方案，分為溶栓組和未溶栓組。

1．2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無力或麻木、語言障礙等)，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③癥狀或體征持續(xù)時間不限(當(dāng)影像學(xué)顯示有責(zé)任缺血性病灶時)，或持續(xù)24 h 以上(當(dāng)缺乏影像學(xué)責(zé)任病灶時)；④排除非血管性病因；⑤腦 CT、MRI排除腦出血；⑥簽署知情同意書。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT 檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶(出血)；②近3個月內(nèi)有缺血性卒中或心肌梗死病史；③既往有顱內(nèi)出血史，包括可疑蛛網(wǎng)膜下隙出血史、近3個月內(nèi)顱腦創(chuàng)傷史、近3周內(nèi)胃腸或泌尿系統(tǒng)出血史、近2周內(nèi)有大的外科手性卒中史，近期(3個月內(nèi))顱內(nèi)或脊髓手術(shù)史及嚴(yán)重顱腦外傷史；④血小板計數(shù)(PLT)<100×109個/L或口服抗凝藥物治療后國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)>1.70，凝血酶原時間 (PT)>15 s，活化部分凝血活酶時間(APTT)>40 s，24 h內(nèi)曾使用過低分子肝素；⑤積極降壓治療后高血壓仍未得到控制：收縮壓>185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>110 mmHg；⑥血糖<2.7 mmol/L；⑦發(fā)病時間>4.5 h者。

1．3一般資料共收集200例患者，女112例，男88例；根據(jù)家屬對于溶栓意愿分為2組，溶栓組100例，非溶栓組100例。2組年齡、性別、入院時NIHSS評分及Barthel指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．4方法(1)溶栓組根據(jù)患者體質(zhì)量計算阿替普酶用量(0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)，溶栓后24 h復(fù)查頭部CT，若無出血，給予抗血小板藥物；(2)非溶栓組：給予抗血小板藥物。

1．4．1 輔助檢查：治療前及治療7 d后各做一次頭部影像學(xué)檢查(頭部CT或磁共振)；治療前常規(guī)行血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等生化檢查。

1．4．2 效果觀察：通過NIHSS評分[4-5]與Barthel指數(shù)分析療效，對患者入院前及治療后7 d進(jìn)行NIHSS評分與Barthel指數(shù)評定。

1．4．3 不良事件：記錄顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、處理過程及最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2．1NIHSS評分與Barthel指數(shù)溶栓組溶栓7 d后NIHSS評分較入院時降低，Barthel指數(shù)較入院時升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。入院7 d后溶栓組NIHSS評分較非溶栓組低，Barthel指數(shù)評分較非溶栓組低，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．2出血發(fā)生率溶栓組發(fā)生腦出血3例(3%)，非溶栓組1例(1%)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.621)。溶栓組牙齦出血10例，非溶栓組無牙齦出血。見表2。

3 討論

我國是世界上卒中負(fù)擔(dān)最重的國家之一，腦卒中已躍為我國死亡原因第1位，其中缺血性腦卒中占70%以上。急性缺血性腦卒中是單病種致殘率最高的疾病，其高發(fā)病率、高病死率和高致殘率給社會、家庭和個人帶來沉重的負(fù)擔(dān)[6-9]。急性缺血性腦卒中發(fā)病數(shù)小時內(nèi)(3～6 h)，梗死區(qū)中心部分腦組織缺血壞死，難以逆轉(zhuǎn)，但圍繞缺血中心腦組織的血流量處于電衰竭至能量衰竭之間，稱為缺血半暗帶，這部分組織腦功能失活，但保持離子平衡和結(jié)構(gòu)的完整，早期開通血管再灌注，可使神經(jīng)元代謝恢復(fù)正常，細(xì)胞存活，缺血半暗帶因血流的恢復(fù)也可轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝M織，相應(yīng)的梗死區(qū)域不會擴(kuò)大[10]。早期再灌注挽救梗死區(qū)域周圍缺血半暗帶是急性缺血性腦卒中救治的關(guān)鍵。阿替普酶(重組組織型纖溶酶激活物，rt-PA)通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶進(jìn)而使早期血流恢復(fù)，被各國推薦用于急缺血性腦卒中靜脈溶栓治療[11-12]。

表1 2組治療前與治療后7 d的NIHSS評分和Barthel指數(shù)比較

表2 2組腦出血與牙齦出血發(fā)生率比較 (n)

1995年美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所(NINDS)使用 rt-PA(0.9 mg/kg)治療時間窗3 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，對納入的333例病人隨機分組并評價其發(fā)病90 d后的臨床結(jié)局，阿替普酶組相比于對照組，每治療100例中臨床結(jié)局良好的患者多出32例，證實了阿替普酶治療對于發(fā)病3 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者安全有效[13]。2008年歐洲協(xié)作急性腦卒中研究Ⅲ(ECASS Ⅲ)對發(fā)病時間窗在3～4.5 h的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓研究，共納入821例患者，375例接受阿替普酶溶栓治療，355例進(jìn)入安慰劑組，預(yù)后良好比率分別為52.4%和45.2%，且發(fā)病3～4.5 h與發(fā)病3 h溶栓治療在癥狀性顱內(nèi)出血率、病死率無明顯差異，證實了阿替普酶在溶栓時間窗延長至4.5 h內(nèi)安全有效[14-15]。LEE等[13]對既往有關(guān)阿替普酶靜脈溶栓的大型臨床試驗(ECASS、ATLANTIS、NINDS、EPITHET)進(jìn)行薈萃分析，統(tǒng)計3 670例急性腦梗死患者，阿替普酶組1 850例，對照組1 820例，結(jié)果顯示，發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶治療有效，溶栓時間窗越短，獲益越大。在2017年開展的一項有關(guān)阿替普酶與新型溶栓藥物替奈普酶的對照研究中，共納入1 107例缺血性腦卒中患者，在癥狀發(fā)作4.5 h內(nèi)，隨機被分配至替奈普酶(0.4 mg/kg推注)組和阿替普酶(0.9 mg/kg輸注)組，結(jié)果顯示，替奈普酶組和阿替普酶組在90 d良好預(yù)后方面無顯著差異，再次證實了阿替普酶的有效性[16]。本研究顯示，阿替普酶靜脈溶栓較非溶栓組7 d NIHSS評分降低，Barthel指數(shù)升高，進(jìn)一步證實了阿替普酶溶栓的臨床療效優(yōu)于腦梗死常規(guī)治療，與既往研究一致。

阿替普酶靜脈溶栓可顯著降低急性缺血性腦卒中患者的致殘率及病死率，改善預(yù)后[17-19]，但會增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[20-22]。SEET等[18]統(tǒng)計了既往7項腦卒中登記數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，阿替普酶溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為(5.6±2.3)%，病死率為(17.4±4.8)%。溶栓后出血轉(zhuǎn)化機制復(fù)雜，可能與血腦屏障破壞、血管再灌注損傷等相關(guān)[23]。相關(guān)危險因素包括年齡、入院高血糖水平、早期血壓升高、接受溶栓時間窗、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、凝血功能異常等[24-29]。高齡為阿替普酶靜脈溶栓患者SICH的獨立危險因素，WHITELEY等[27]對55項研究進(jìn)行薈萃分析，共納入65 264例急性缺血性腦卒中患者，顯示年齡每增加1歲SICH相對危險度增加1.03，可能與老年人腦白質(zhì)疏松與腦淀粉樣血管病等患病率較高有關(guān)[30-38]。急性缺血性腦卒中患者早期血壓升高可能會增加SICH發(fā)生風(fēng)險[39-44]，研究表明，未經(jīng)控制的收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg患者接受靜脈溶栓后SICH發(fā)生率為26%，而血壓控制在合適水平患者為12%[45]，相關(guān)出血機制可能與高血壓引起溶栓后血腫體積擴(kuò)大有關(guān)[46]。血糖升高會導(dǎo)致血腦屏障內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和乳酸含量的增高，加重缺血再灌注損傷，進(jìn)而增加出血風(fēng)險[47]。一項納入505例非糖尿病急性腦梗死患者研究表明，基線血糖水平增高與SICH的發(fā)生顯著相關(guān)[48]。神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度也是SICH獨立危險因素，相關(guān)研究表明，基線NIHSS評分每增加1分，SICH風(fēng)險增加1.38[49]。腦白質(zhì)疏松同樣會增加靜脈溶栓后出血風(fēng)險，一項歐洲大型多中心研究共納入449例急性缺血性腦卒中患者，在溶栓前均進(jìn)行磁共振成像評價腦白質(zhì)疏松程度，結(jié)果表明，與輕度白質(zhì)疏松患者相比，中重度白質(zhì)疏松患者SICH的發(fā)生率明顯增高(10.5% vs 3.8%)[50]。有證據(jù)表明，膽固醇水平可能增加SICH的風(fēng)險[51]，但一項納入1 055例患者的Meta分析顯示，接受他汀類藥物治療是SICH的危險因素(OR=1.99，95%CI1.03～3.84，P=0.04)[52]。其他因素，包括房顫、心功能衰竭、正在服用抗血小板藥物、影像學(xué)顯示早期缺血表現(xiàn)等也可增加靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[53-54]。本研究中靜脈溶栓組出現(xiàn)顱內(nèi)出血3例，溶栓組3例顱內(nèi)出血，第1例為非癥狀性顱內(nèi)出血，溶栓前2分，溶栓后24 h復(fù)查頭部CT所見，未啟用抗血小板治療，后恢復(fù)良好(NIHSS 1分)。第2例溶栓后20 h出現(xiàn)肢體無力癥狀加重，溶栓前5分，復(fù)查CT提示顱內(nèi)出血破入腦室，后轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行手術(shù)治療，術(shù)后患者出現(xiàn)昏迷癥狀，自動出院。第3例患者溶栓前1分，溶栓后6 h出現(xiàn)頭痛癥狀，復(fù)查頭部CT示出血，給予冷沉淀輸注，后經(jīng)保守治療出院，出院NIHSS評分21分。

牙齦出血情況發(fā)生率高于對照組，約10%，既與牙齦組織本身病變牙齦炎、牙周炎導(dǎo)致的牙齦充血腫脹有關(guān)，也可能是應(yīng)用阿替普酶后凝血功能異常所致。由于本樣本量的限制，本次研究無法對研究隊列腦梗死出血轉(zhuǎn)化的危險因素作相關(guān)性分析，腦梗死出血轉(zhuǎn)化的危險因素有待今后大樣本前瞻性臨床試驗進(jìn)行探討。