涂加善 劉清華 林 瑜 凌維漢 周坤元

梅州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 梅州 514031

進(jìn)展性腦梗死(progressive cerebral infarction，PCI)是指在發(fā)病6 h～1周內(nèi)，神經(jīng)功能損害漸進(jìn)性加重的一類(lèi)腦梗死，占全部腦梗死的16.1%～37.0%[1-2]，其中以大動(dòng)脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)多見(jiàn)[3-4]。其嚴(yán)重致殘率、病死率均比完全型腦梗死高[5-6]。如早期神經(jīng)功能無(wú)恢復(fù)，易繼續(xù)出現(xiàn)梗死灶擴(kuò)大、腦水腫加重，嚴(yán)重影響預(yù)后[7]。然而，PCI的治療還沒(méi)有重大進(jìn)展，屬于難治性腦血管病。文獻(xiàn)提示，PCI常用的治療包括抗凝、聯(lián)合抗血小板、擴(kuò)容等[1]，僅有個(gè)案報(bào)道血管內(nèi)治療如動(dòng)脈支架植入術(shù)、動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)、機(jī)械取栓術(shù)的治療效果顯著[8-10]。但PCI患者往往超出靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療的時(shí)間窗，指南也未提及PCI的有效治療方案。因此，我們對(duì)LAA型的PCI患者進(jìn)行隨訪，通過(guò)對(duì)臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探索該病的有效治療方法。

1 資料和方法

1．1研究對(duì)象回顧性納入梅州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015-10—2018-09住院的LAA型PCI患者132例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，117例患者臨床資料完善，可以納入本研究。對(duì)所有患者進(jìn)行門(mén)診復(fù)診或者電話隨訪，其中98例完成隨訪。治療有效組48例(49.0%)，治療無(wú)效組50例(51.0%)。

入組標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)符合缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱MRI+MRA、頸部CTA證實(shí)為L(zhǎng)AA型腦梗死(TOAST病因分型)；(2)發(fā)病6 h后，1周內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀加重，NIHSS增加2分以上者；(3)4分

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 昏迷或大面積腦梗死者；(2)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統(tǒng)疾??；(3)難以控制的高血壓，血壓≥200/110 mmHg；(4)凝血功能異常，血小板<80萬(wàn)/mm3；(5)3個(gè)月內(nèi)有腦出血病史；(6)任何近期(30 d內(nèi))活動(dòng)性出血；(7)近2周內(nèi)接受過(guò)大手術(shù)；(8)精神疾病、癡呆患者。

1．2研究方法

1．2．1 臨床資料收集、分析，包括性別、年齡、血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙史)、進(jìn)展前NIHSS評(píng)分、進(jìn)展時(shí)間窗、進(jìn)展后NIHSS評(píng)分。

1．2．2 療效評(píng)定：①基本痊愈：NIHSS減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；②有效：NIHSS減少18%～90%，病殘程度1～3級(jí)；③無(wú)變化：NIHSS減少0%～17%；④惡化：NIHSS增加18%以上；⑤死亡?？傆行?(基本痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

通過(guò)治療14 d后的療效評(píng)定評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，把入組患者分成治療有效 (基本痊愈+有效)和治療無(wú)效組(無(wú)變化+惡化+死亡)，分析影響療效的治療方法。

2 結(jié)果

2．1影響療效的相關(guān)因素分析2組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙史、進(jìn)展前NIHSS評(píng)分、進(jìn)展時(shí)間窗、進(jìn)展后NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。以上述臨床因素及雙聯(lián)抗血小板聚集、高強(qiáng)度他汀、抗凝、擴(kuò)容為自變量進(jìn)行單因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)抗凝與治療有效相關(guān)(表1)。

2．2多元Logistic回歸分析結(jié)果單因素Logistic分析結(jié)果顯示，年齡和抗凝2個(gè)變量P值<0.1，將以上因素及雙聯(lián)抗血小板聚集、高強(qiáng)度他汀、擴(kuò)容納入多元Logistic回歸分析。糾正年齡等因素后，結(jié)果顯示抗凝治療是大動(dòng)脈粥樣硬化型PCI治療有效的危險(xiǎn)因素，提示抗凝治療有效(表2)。

表1 影響療效的單因素Logistic回歸分析 [n(%)]

注：*P<0.05

表 2 多元Logistic回歸分析結(jié)果

注：*P<0.05

3 討論

研究表明，LAA型PCI的主要發(fā)生機(jī)制是血流動(dòng)力學(xué)損害，腦血流灌注減少，原位血栓擴(kuò)展，原來(lái)已經(jīng)受累的血管進(jìn)一步變得狹窄或者產(chǎn)生新的狹窄血管，側(cè)支循環(huán)代償不能有效建立，梗死灶擴(kuò)大和梗死復(fù)發(fā)[12-14]。本研究的病例在病情進(jìn)展后，復(fù)查顱腦影像學(xué)，多為梗死灶擴(kuò)大或出現(xiàn)新發(fā)梗死灶，與文獻(xiàn)相符。PCI患者存在著明顯的高凝血狀態(tài)，損傷的腦組織、破裂的斑塊等釋放組織因子，參與外源性凝血酶原激活物的形成，激活因子Ⅹa，引起連續(xù)性連鎖反應(yīng)，使血液凝固，從而使血栓逐漸進(jìn)展，腦缺血加重[15]。腦梗死發(fā)生后及時(shí)地去除阻塞大腦動(dòng)脈的血液凝塊，其中一種方法便是抗凝治療?？紤]到抗凝治療與急性腦梗死患者的凈效益無(wú)關(guān)，且增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在急性腦梗死中不推薦常規(guī)使用抗凝劑[16]。也有研究表明，直接凝血酶抑制劑阿加曲班治療急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的療效欠佳[17]。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抗凝劑阿哌沙班可降低凝血酶的活性，縮小腦梗死的面積[18]。另外，肝素治療有利于癥狀性大動(dòng)脈狹窄>70%的急性腦梗死患者[19]。尤其是穩(wěn)定血藥濃度的肝素治療，可改善PCI患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，并且未增加出血事件[20]。而低分子肝素對(duì)引起PCI的浮動(dòng)血栓的治療證明是成功的[21]，并可降低腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化和復(fù)發(fā)的發(fā)生率[22]。國(guó)內(nèi)研究顯示，阿加曲班治療早期LAA型PCI效果顯著。國(guó)外研究顯示，阿加曲班可增加急性腦梗死患者受損側(cè)半球及半暗帶的血流量[23]；甚至，大劑量阿加曲班可促進(jìn)發(fā)病24 h以上的腦梗死患者的閉塞血管再通[24]。本組病例納入的抗凝藥物包括阿加曲班和低分子肝素。本研究結(jié)果顯示，抗凝治療LAA型PCI有效，與大部分文獻(xiàn)相符，考慮與其改善缺血半暗帶區(qū)腦血流灌注、降低血液黏稠度、清除微栓子等作用有關(guān)，通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)改善神經(jīng)功能。

既往文獻(xiàn)提示，阿司匹林+西洛他唑組合或氯吡格雷+阿司匹林組合的雙聯(lián)抗血小板聚集治療比單獨(dú)使用阿司匹林更有效，可降低腦梗死進(jìn)展的發(fā)生率，并改善預(yù)后[22，25-26]。 BERBERICH 等[27]研究表明，腔隙性腦梗死患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化后，雙重抗血小板治療可使68%的患者的NIHSS評(píng)分回復(fù)至入院時(shí)水平，79%的患者未再繼續(xù)進(jìn)展，優(yōu)于常規(guī)治療的36%和33%。但一項(xiàng)日本34家醫(yī)院的多中心研究提示，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療非心源性腦卒中并不能降低短期(14 d)神經(jīng)系統(tǒng)惡化的發(fā)生率[28]。本組病例納入的抗血小板聚集藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑，兩兩組合成雙聯(lián)抗血小板治療，研究顯示該治療方案與LAA型PCI的有效轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)，與多中心研究結(jié)果相符。

研究表明，腦梗死會(huì)引起多相的全身免疫反應(yīng)，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的負(fù)荷及易損性[29]。而不穩(wěn)定斑塊與急性腦梗死患者進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙和不良的總體預(yù)后相關(guān)[30]。在LAA型急性腦梗死患者中，發(fā)病前他汀類(lèi)藥物預(yù)處理可促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)形成，降低最終梗死體積，改善預(yù)后[31]。另外，他汀類(lèi)藥物有獨(dú)立于降脂作用之外的神經(jīng)保護(hù)作用，包括抗炎、抗氧化、調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善腦血流等[32-33]。高強(qiáng)度他汀治療急性腦梗死可穩(wěn)定易損斑塊，減少微栓子的數(shù)量，防止血流動(dòng)力學(xué)惡化，減少梗死灶擴(kuò)大，改善神經(jīng)功能，是LAA型PCI的保護(hù)性因素[34-36]。本組病例納入的高強(qiáng)度他汀為阿托伐他汀鈣40 mg或瑞舒伐他汀鈣20 mg，每晚口服1次。本研究回歸分析顯示，應(yīng)用上述治療方案與LAA型PCI轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)，考慮療效欠佳，與文獻(xiàn)不符。

擴(kuò)容治療，國(guó)外稱之為血液稀釋療法，是指通過(guò)增加血液的有效循環(huán)量，改善腦灌注的治療方法。研究表明，缺血性卒中發(fā)病時(shí)低血容量可作為不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[37]。貧血與急性腦梗死時(shí)神經(jīng)元損傷加重及病情惡化有關(guān)，如患者合并貧血，擴(kuò)張血容量和糾正貧血為有效的治療措施[38]。由于血壓下降或腦灌注減少也是腦梗死進(jìn)展的機(jī)制之一，擴(kuò)容治療理論上可以改善腦梗死灶的灌注，從而縮小梗死面積。研究提示連續(xù)泵入的生理鹽水(100 mL/h，72 h)可改善PCI的短期預(yù)后[39]。需要注意的是，擴(kuò)容治療可以加重腦水腫，并且嚴(yán)禁應(yīng)用于心功能?chē)?yán)重不全的患者。然而，薈萃分析認(rèn)為擴(kuò)容治療(包括血漿、右旋糖酐、羥乙基淀粉、白蛋白)無(wú)降低患者的病死率和致殘率，對(duì)急性腦梗死的臨床療效不佳[40]。一項(xiàng)關(guān)于白蛋白治療急性腦梗死的臨床多中心試驗(yàn)因無(wú)效而提前停止[41]。本研究中，納入病例應(yīng)用的擴(kuò)容藥物為羥乙基淀粉和白蛋白，結(jié)果未顯示治療大動(dòng)脈粥樣硬化型PCI有效，與多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果相符。

本研究從治療后14 d臨床療效的角度評(píng)估，抗凝治療可以改善LAA型PCI患者的神經(jīng)功能，優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板聚集、高強(qiáng)度他汀和擴(kuò)容治療。提示對(duì)一些神經(jīng)功能缺損不太嚴(yán)重、梗死面積不大的LAA型PCI患者，抗凝是有效的治療方法。由于研究例數(shù)較少，可在今后的工作中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。