張 宇 馬民玉

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)是由體內(nèi)處于感染潛伏狀態(tài)的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)被再激活，而引起的累及皮膚和神經(jīng)的疾病，主要表現(xiàn)為局部皮疹、水皰和嚴(yán)重的神經(jīng)痛[1-2]。流行病學(xué)顯示，65歲以上歐洲人群中HZ年發(fā)病率為(10～14)/1 000[3]。HZ的終生發(fā)病率為20%～30%，85歲及以上者則高達(dá)50%[4]。HZ常規(guī)臨床治療主要以抗病毒、抗炎止痛為主，采用神經(jīng)阻滯治療HZ也成為近年來的熱點(diǎn)。神經(jīng)阻滯能有效作用于受侵犯的神經(jīng)局部，通過改善局部循環(huán)，減少神經(jīng)周圍炎癥反應(yīng)，有效緩解神經(jīng)痛；帶狀皰疹發(fā)生后，病變皮疹區(qū)神經(jīng)性疼痛超過3個(gè)月定義為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post herpetic neuralgia，PHN)[5]，全球成人帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率在5%左右，50歲及以上年齡組發(fā)病率25%～50%[6]。有效的治療手段能顯著降低急性期帶狀皰疹后神經(jīng)痛[7-8]。氨酚氫可酮是含重酒石酸二氫可待因酮和對(duì)乙酰氨基酚雙重成分的新型復(fù)方即釋片，可產(chǎn)生一種高于單一藥物及雙倍劑量的疊加鎮(zhèn)痛作用，多用于控制術(shù)后急性疼痛或慢性疼痛急性發(fā)作[9]。但目前尚缺乏其用于治療HZ的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過觀察氨酚氫可酮聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療HZ的療效，為HZ治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-07—2018-07鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的HZ急性期發(fā)作的患者61例。按照隨機(jī)數(shù)字法分為2組：常規(guī)治療+神經(jīng)阻滯組(對(duì)照組)、常規(guī)治療+神經(jīng)阻滯組+氨酚氫可酮組(實(shí)驗(yàn)組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HZ急性期疼痛且病程在10 d內(nèi)患者；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重器官、系統(tǒng)疾病，如糖尿病、高血壓者；(2)精神疾病史，不合作者；(3)對(duì)本研究中相關(guān)藥物及其成分過敏、不能耐受神經(jīng)阻滯者；(4)頭面部皰疹者。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有納入患者均簽署知情同意書。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．2治療方法對(duì)照組為常規(guī)治療+神經(jīng)阻滯治療，實(shí)驗(yàn)組為常規(guī)治療+神經(jīng)阻滯+氨酚氫可酮藥物治療。(1)給予對(duì)照組患者常規(guī)治療[抗病毒藥物，阿糖腺苷針(大同五洲通制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20084023)8～10 mg/kg靜滴，1次/d，治療10 d；營養(yǎng)神經(jīng)藥物，神經(jīng)妥樂平注射液(日本臟器制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20140085)7.2 NU靜滴，1次/d，甲鈷胺注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20058993)0.5 mg，每天1次靜注，治療10 d；神經(jīng)痛藥物，加巴噴丁(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051068)300 mg口服，起始小劑量服用，根據(jù)個(gè)體情況逐漸加至治療劑量900～2 700 mg/d，連服4周；疼痛難忍時(shí)加曲馬多緩釋片(萌蒂(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980214)50～100 mg，q12h]+神經(jīng)阻滯治療[根據(jù)皮膚受累區(qū)域確定受損神經(jīng)節(jié)段，軀干部位帶狀皰疹行肋間神經(jīng)和椎旁神經(jīng)阻滯，上肢行頸椎旁神經(jīng)或臂叢神經(jīng)阻滯，下肢行腰骶椎旁神經(jīng)阻滯。神經(jīng)阻滯注射用藥：首次神經(jīng)阻滯注射使用激素：0.25%羅哌卡因(AstraZeneca AB生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140763)+5 mg地塞米松(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22022888)配成20 mL混懸溶液，第2次開始更換用藥：0.25%羅哌卡因+0.5 mg甲鈷胺注射液配成20 mL溶液，1次/3～4d，治療3～5次]；(1)實(shí)驗(yàn)組患者則給予常規(guī)治療+神經(jīng)阻滯+氨酚氫可酮藥物治療[5 mg重酒石酸二氫可待因酮+500 mg對(duì)乙氨基酚(國藥集團(tuán)工業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20123139)，首次服用1片，q6～8h，24 h內(nèi)不超過5片，服用10 d]。

1．3評(píng)估指標(biāo)

1．3．1 治療前后VAS評(píng)分：記錄患者治療前、治療后3 d、7 d、14 d及28 d VAS評(píng)分(0分為無痛；1～3分輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛)。

1．3．2 治療前后AIS評(píng)分：記錄患者治療前、治療后3 d、7 d、14 d及28 d AIS評(píng)分(<4分無睡眠障礙，4～6分可疑失眠，>6分失眠)。

1．3．3 醫(yī)用紅外熱像掃描皮膚溫差(△dT)：患者入室后暴露皰疹區(qū)域，保持情緒穩(wěn)定，在室溫下休息15 min后開始掃描。掃描部位正對(duì)紅外熱像采集鏡頭3 m左右。測(cè)量并記錄皰疹部位側(cè)與正常側(cè)的皮膚溫差記為△T1，治療結(jié)束后掃描同一部位側(cè)與正常測(cè)的溫差并記為△T2，△T1與△T2的差值△dT。

1．3．4 治療相關(guān)不良反應(yīng)：觀察記錄治療期間患者是否出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、便秘等。

1．3．5 PHN發(fā)生率：記錄治療后PHN發(fā)病率(出院3個(gè)月后仍出現(xiàn)病變部位持續(xù)疼痛或疼痛好轉(zhuǎn)后再次復(fù)發(fā)的情況即可診斷為PHN)。

表1 2組臨床資料比較

2 結(jié)果

2．12組治療前后VAS評(píng)分比較2組患者治療前VAS評(píng)分未見明顯差異(P>0.05)。與治療前相比，2組患者治療后3 d、7 d、14 d 和28 d VAS均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組治療后3 d、7 d、14 d VAS評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組患者治療后28 d VAS對(duì)比未見明顯差異(P>0.05)。見表2。

2．22組治療前后AIS評(píng)分比較2組患者治療前AIS評(píng)分未見明顯差異(P>0.05)。與治療前相比，2組患者治療后3 d、7 d、14 d 和28 d AIS評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療后3 d、7 d、14 d AIS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組患者治療后28 d AIS評(píng)分對(duì)比未見明顯差異(P>0.05)。見表3。

2．32組治療前后皮膚溫差變化2組患者治療前皮膚溫差未見明顯差異(P>0.05)；與治療前△T1相比，2組患者治療后紅外熱像掃描后皮膚溫差△T2明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療前后溫差值△dT大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2．42組不良反應(yīng)比較2組患者治療期間，頭暈、嗜睡及便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。見表5。

2．52組PHN發(fā)生率比較2組患者出院3個(gè)月后回訪，對(duì)照組2例出現(xiàn)PHN，實(shí)驗(yàn)組1例出現(xiàn)PHN，2組PHN發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組治療前后VAS評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

表3 2組治療前后AIS評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

表4 2組治療前后皮膚溫差變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05，與對(duì)照組比較，bP<0.05

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著現(xiàn)代人精神心理壓力的增大、人口增長和社會(huì)老齡化的發(fā)生，帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)的發(fā)病率大幅度上升。帶狀皰疹的發(fā)病率與年齡和免疫狀態(tài)密切相關(guān)，其中老年患者、免疫低下或危重病人更易發(fā)生[10]。PHN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，研究認(rèn)為主要與感覺神經(jīng)脫髓鞘以及瘢痕形成有關(guān)，其發(fā)病病程較長，疼痛癥狀頑固[11]。臨床對(duì)于帶狀皰疹疼痛的相關(guān)研究主要致力于降低PHN的發(fā)生率，減輕患者疼痛。有效的帶狀皰疹急性期治療和干預(yù)對(duì)于縮短病程、降低PHN發(fā)生率有重要意義。當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，處于潛伏感染的VZV可在受累的脊髓背根神經(jīng)節(jié)及外周感覺神經(jīng)中被再次激活，并沿神經(jīng)分布區(qū)域擴(kuò)散，引起細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而造成神經(jīng)炎癥反應(yīng)，破壞神經(jīng)功能[12]。VZV侵及皮膚之前，受累神經(jīng)分布區(qū)域即可出現(xiàn)感覺異常表現(xiàn)，如灼熱痛、刺痛或瘙癢等。當(dāng)VZV侵入真皮及表皮組織，相應(yīng)皮區(qū)隨之出現(xiàn)皮疹，并形成囊泡[13]。皮疹發(fā)作后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)受累神經(jīng)分布區(qū)域即可感知強(qiáng)烈的神經(jīng)性疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[14]。規(guī)范的抗病毒治療為臨床治療HZ的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。阿昔洛韋、泛昔洛韋等抗病毒藥物是臨床治療HZ的關(guān)鍵藥物。其可通過抑制病毒DNA聚合酶，從而干擾病毒DNA合成[16]。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口服阿昔洛韋(800 mg，5次/d，連續(xù)7 d)，泛昔洛韋(500 mg，q8h，連續(xù)7 d)和伐昔洛韋(1 g，3次/d，連續(xù)7 d)可減輕急性疼痛及帶狀皰疹患者慢性疼痛[17]。但服用抗病毒藥物期間，也常伴隨惡心、嘔吐、腹瀉和頭痛等相關(guān)不良反應(yīng)。此外，膦甲酸鈉及溴夫定等新型抗病毒藥物近來也越來越廣泛應(yīng)用于臨床[18]。

VZV感染擴(kuò)散可誘發(fā)相應(yīng)節(jié)段神經(jīng)急性炎癥反應(yīng)，引起一側(cè)皮膚神經(jīng)病理性疼痛，臨床常聯(lián)合多種方法來治療皰疹急性期疼痛[19]。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、中樞性鎮(zhèn)痛藥及阿片類藥物可用于輕重度疼痛的患者，NSAIDs可通過減少前列腺素E的合成和釋放，減輕外周神經(jīng)炎癥，但其止痛效果較弱[20-21]。曲馬多為常用的中樞性止痛藥，具有阿片類和非阿片類止痛作用，在脊髓水平可通過抑制去甲腎上腺素的再攝取，減少5-HT釋放，從而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛效應(yīng)[22-23]。而嗎啡及羥考酮等強(qiáng)效阿片類藥物則主要用于緩解重度HZ急性期疼痛。氨酚氫可酮為一種新型復(fù)方即釋片，口服生物利用度高[24]?？蛇x擇性結(jié)合并激活腦內(nèi)μ受體，通過腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)突觸傳遞，從而發(fā)揮中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用[25]。既有利于降低阿片藥物成癮性，又能夠減少非甾體抗炎藥胃腸道不良反應(yīng)。

HZ急性期神經(jīng)痛因神經(jīng)破壞常伴有異常的神經(jīng)放電，間斷性或持續(xù)性疼痛常嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[26-27]。臨床上通常聯(lián)合使用抗癲癇類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)等[28]。普瑞巴林和加巴噴丁是臨床上有代表性的抗癲癇藥，可以抑制受損神經(jīng)元的異常放電，用于典型的針刺樣、電擊樣和撕裂樣神經(jīng)病理性疼痛，為目前治療HZ神經(jīng)痛和PHN最有效藥物之一[29-31]。TCAs通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元末梢的遞質(zhì)再攝取，抑制脊髓神經(jīng)元，達(dá)到止痛目的。對(duì)神經(jīng)元性疼痛、感覺異常及持續(xù)性燒灼樣疼痛療效較佳，但常伴有嗜睡、口干及便秘等不良反應(yīng)[32]。臨床常用藥物是阿米替林和文拉法辛[33]。此外，臨床治療中常聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)類藥物，神經(jīng)妥樂平、維生素等。研究表明，抗病毒藥物與神經(jīng)妥樂平聯(lián)合使用能有效縮短HZ病程，提高治療總有效率[34]。皮質(zhì)固醇類藥物在HZ的使用方面存在較大爭議。一方面有人認(rèn)為使用其促使病毒感染血行擴(kuò)散，加重病情，增加患者風(fēng)險(xiǎn)；另一方面則認(rèn)為其可減輕受損神經(jīng)局部水腫，對(duì)抗局部炎癥，有積極作用。WHITLEY等[35]將阿昔洛韋與潑尼松聯(lián)合使用發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可以減輕HZ早期急性期疼痛，但對(duì)PHN的結(jié)局并無影響。

除藥物治療外，臨床常用治療方法還有物理治療、化學(xué)治療、中藥治療及神經(jīng)阻滯治療等。常見的物理治療為紅外偏振光，為一種無痛無創(chuàng)的光理療，沿神經(jīng)根照射時(shí)可消除神經(jīng)水腫。紅外偏振光具有較高的輸出功率及較深的組織透射力，通過光子、電磁波等作用，促使機(jī)體活性物質(zhì)產(chǎn)生，通過抑制末梢神經(jīng)的興奮可以有效緩解疼痛。此外，紅外偏振光照射還可擴(kuò)張血管、加速血液循環(huán)，局部消炎鎮(zhèn)痛，緩解肌肉痙攣，阻斷疼痛傳導(dǎo)，加快損害損傷修復(fù)。且治療過程無創(chuàng)、無不良反應(yīng)，廣泛用于臨床。研究認(rèn)為臭氧等化學(xué)治療也可有效減輕HZ疼痛，縮短病程。原因是臭氧為強(qiáng)氧化劑，能夠抑制致痛物質(zhì)和炎癥因子合成和釋放，擴(kuò)張血管并減輕神經(jīng)水腫，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。中藥藥效學(xué)記載，大黃有清熱解毒、涼血瀉火之功，牛黃可“入骨髓、透肌膚、以引風(fēng)外出”，蒲黃可祛瘀止血、消腫生肌，三者聯(lián)合使用可加速炎癥消退、皮膚結(jié)痂脫落，止痛作用迅速而強(qiáng)大。研究顯示，在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上將三黃散用白醋或香油1∶1調(diào)糊涂于患處，能夠顯著提高帶狀疹治療效率，降低PHN發(fā)生。此外，帶狀皰疹病毒疫苗也逐漸在臨床得以推廣[36]。

研究表明，早期治療帶狀皰疹時(shí)應(yīng)用神經(jīng)阻滯有顯著效果。神經(jīng)阻滯是一種經(jīng)典的治療神經(jīng)痛的方法，通過將局麻藥、糖皮質(zhì)激素藥物及營養(yǎng)神經(jīng)藥準(zhǔn)確注射到損傷神經(jīng)局部，迅速而有效的阻斷神經(jīng)區(qū)疼痛信號(hào)的上傳，可降低局部炎性反應(yīng)，阻斷疼痛惡性循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)，同時(shí)減少爆發(fā)性疼痛的發(fā)生。該研究第一次行神經(jīng)阻滯注射時(shí)使用激素，將0.25%羅哌卡因與5 mg地塞米松配成20 mL混懸溶液，地塞米松能夠減緩損傷神經(jīng)周圍炎癥反應(yīng)，抑制前列腺素、白介素-2、組胺等炎癥因子生成，改變毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)局部微循環(huán)血流。第二次開始后換成0.25%羅哌卡因與0.5 mg甲鈷胺注射液配成的混懸液，將營養(yǎng)神經(jīng)藥物甲鈷胺直接注射至損傷神經(jīng)周圍，對(duì)損傷的神經(jīng)起到營養(yǎng)和修復(fù)作用。羅哌卡因作為長效局麻藥，不僅能有效的鎮(zhèn)痛，同時(shí)改善局部血液循環(huán)。早期進(jìn)行神經(jīng)阻滯治療可緩解疼痛暴發(fā)和痛覺過敏，促進(jìn)皰疹愈合，預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)[37]。

醫(yī)用紅外熱成像技術(shù)可以動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)帶狀皰疹的臨床治療療效，越來越廣泛應(yīng)用于臨床。其利用紅外輻射原理，捕捉人體皮膚表面自然放出的極微量紅外線，經(jīng)過一系列信號(hào)處理，把不可見光的體表溫度變?yōu)榭梢曅缘暮涂啥康募t外熱像圖，監(jiān)測(cè)人體疼痛部位及其他疾病部位細(xì)微的溫度變化，有利于動(dòng)態(tài)觀察疾病的康復(fù)過程[38]。該研究創(chuàng)新性地加入紅外熱像的檢查，通過紅外掃描技術(shù)檢測(cè)帶狀皰疹治療前及治療后病變區(qū)域皮膚與正常皮膚的溫差變化，有效判斷帶狀皰疹疾病的進(jìn)展及治療效果，具有非接觸性、無創(chuàng)傷性、可重復(fù)性，且圖像清晰，分辨力強(qiáng)、可定量分析、診斷正確率較高等特點(diǎn)。本研究表明，2組患者治療3 d后VAS和AIS均明顯改善，表明早期干預(yù)能夠緩解疼痛、改善患者睡眠及生活質(zhì)量。而聯(lián)用氨酚氫可酮后患者早期的VAS、AIS變化較單用神經(jīng)阻滯組更顯著，治療效果更佳，患者早期生活質(zhì)量改變更優(yōu)，表明聯(lián)用氨酚氫可酮效果較好，一定程度上縮短HZ急性期病程，可能與氨酚氫可酮可以減輕神經(jīng)根炎性水腫及脫髓性改變，減少疼痛信號(hào)上傳有關(guān)。該研究中2組間紅外熱成像溫差降低幅度存在差異，聯(lián)用氨酚氫可酮組紅外熱像溫差變化更大，一方面說明聯(lián)用氨酚氫可酮治療效果更明顯，另一方面表明紅外熱成像的結(jié)果可以判斷HZ的治療效果。2組患者發(fā)生PHN的概率均低，說明基礎(chǔ)治療加神經(jīng)阻滯治療可有效降低PHN的發(fā)病率，聯(lián)合氨酚氫可酮同樣能有效控制PHN的發(fā)生。此外，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，表明氨酚氫可酮臨床適應(yīng)性良好。但該研究納入患者數(shù)量有限，其根本的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

常規(guī)治療加神經(jīng)阻滯能夠有效緩解帶狀皰疹急性期疼痛，改善睡眠情況，提高生活質(zhì)量。但通過聯(lián)合氨酚氫可酮，其治療效果更加顯著，可為臨床治療提供參考。