宋怡瑤 胡珂宇 馬浩源 劉揚(yáng) 楊喬 紀(jì)怡璠 李曉莎 李向雨 呂佩源

自身免疫性腦炎(antibody-mediated encephalitis，AE)是由自身免疫抗體所導(dǎo)致的腦炎，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎發(fā)病率居AE之首[1]，主要表現(xiàn)為語言記憶受損、癲癇、面臂肌張力障礙、意識(shí)水平降低、自主神經(jīng)功能紊亂等。抗NMDAR腦炎以青年、女性高發(fā)，免疫治療效果良好。本文報(bào)道了作者醫(yī)院收治的5例抗NMDAR腦炎的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2015年4月至2017年12月河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的抗NMDAR腦炎5例，其中男2例，女3例。所有患者符合AE診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且腦脊液(CSF)抗NMDAR抗體陽性。

1.2 方法回顧性分析5例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及療效。所有患者行血清及CSF神經(jīng)表面或突觸蛋白相關(guān)抗體檢測以及經(jīng)典副腫瘤抗CV2、Hu、Yo、Ri、PNMA2、Amphiphys檢測，并收集血液、甲狀腺功能、風(fēng)濕系列、腫瘤標(biāo)志物等檢測結(jié)果，以及頭部磁共振、腦電圖、改良Rankin量表評(píng)分(mRS)等資料。對(duì)患者隨訪2～4年。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)5例患者年齡16～47歲，住院時(shí)間12 d～207 d。3例(例1、2、3)急性起病，2例(例4、5)亞急性起病。5例患者均表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙，3例(例2、3、4)出現(xiàn)意識(shí)水平下降，2例(例3、例4)有自主神經(jīng)功能障礙(中樞性發(fā)熱、中樞性低通氣、竇性心動(dòng)過速)且均出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)入ICU。具體臨床特征詳見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查5例患者血液及CSF抗NMDAR抗體均陽性。4例(例2、3、4、5)CSF白細(xì)胞升高，其中例3單純皰疹病毒陽性，例4巨細(xì)胞病毒陽性(表2)。2例(例2、3)患者頭MRI檢查結(jié)果可見異常(圖1、2)。5例患者腦電圖檢查均可見癲癇波發(fā)放。1例(例3)患者發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件畸胎瘤，其余患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸具體預(yù)后情況見表3。所有患者先接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊后接受靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG)治療，例2、5免疫治療未足量。2例患者(例3、4)經(jīng)抗癲癇治療效果差，經(jīng)多輪激素沖擊和IVIG治療后才逐漸緩解，并出現(xiàn)肺感染、泌尿系感染，進(jìn)入ICU；2例患者(例2、5)對(duì)抗癲癇藥和激素、免疫治療反應(yīng)良好，甚至例5患者未使用激素與IVIG治療時(shí)病情已有好轉(zhuǎn)。出院時(shí)所有患者臨床癥狀均得到改善。例3發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件畸胎瘤后行右側(cè)附件切除術(shù)。

表1 5例抗NMDAR腦炎患者臨床特征

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體，表2、3同；FBDS：面-臂肌張力障礙發(fā)作

表2 5例抗NMDAR腦炎實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：CSF：腦脊液；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；MPO：髓過氧化物酶抗體；ACA：抗心磷脂抗體；ANA：抗核抗體

圖1 例2患者頭MRI T2WI序列(A)及FLAIR像(B)檢查顯示雙額、胼胝體干部及壓部、右頂枕、左頂皮下呈高信號(hào)(箭頭所示) 圖2 例3患者頭MRI T2WI序列(A)及FLAIR像(B)檢查顯示雙枕頂、右側(cè)胼胝體及扣帶回區(qū)呈高信號(hào)(箭頭所示)

病例編號(hào)治療及療效NEOS評(píng)分出院mRS評(píng)分隨訪時(shí)間(年)隨訪情況例1激素+IVIG(激素使用后無好轉(zhuǎn),同時(shí)加用抗癲癇藥和IVIG后癲癇得到控制,病情好轉(zhuǎn))012mRS 0分,未遺留明顯癥狀,未復(fù)發(fā)例2激素+IVIG(未足量,病情好轉(zhuǎn))233mRS 2分,遺留左下肢無力、反應(yīng)遲鈍,第2年復(fù)發(fā)1次,第3年自行停用抗癲癇藥出現(xiàn)藥物難以控制的癲癇大發(fā)作入院例3激素+IVIG(Ⅰ級(jí)耐藥性癲癇,IVIG半個(gè)月后病情好轉(zhuǎn))444mRS 1分,遺留左下肢肢體無力,未復(fù)發(fā)例4激素+IVIG(早期即給予激素與免疫治療,但出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài))442mRS 1分,遺留記憶力差、反應(yīng)遲鈍,自行減量抗癲癇藥后發(fā)生癲癇小發(fā)作1次,恢復(fù)抗癲癇藥劑量后效果良好,未再發(fā)癲癇例5激素+IVIG(未足量)+抗癲癇藥(癲癇控制,病情好轉(zhuǎn))222mRS 0分,未有明顯遺留癥狀,未復(fù)發(fā)

注：IVIG：靜脈滴注免疫球蛋白；mRS：改良Rankin量表評(píng)分；NEOS評(píng)分：anti-NMDAR encephalitis one-year functional status score

3 討論

AE發(fā)病機(jī)制有基因易感性、腫瘤、病毒性腦炎致病[3-4]。女性抗NMDAR腦炎患者發(fā)生卵巢畸胎瘤的幾率高達(dá)40%，重癥患者多見[5]。關(guān)于腫瘤引發(fā)AE的機(jī)制，有研究指出，對(duì)于合并卵巢畸胎瘤的患者來說，畸胎瘤中存在抗原性的神經(jīng)組織是引發(fā)自身免疫反應(yīng)的根源；而對(duì)于未合并卵巢畸胎瘤的患者，其發(fā)病機(jī)制可能與卵子中表達(dá)的NMDA抗原致體內(nèi)產(chǎn)生致病性抗體有關(guān)，但這一論點(diǎn)尚需證實(shí)[6]。本組患者例3發(fā)現(xiàn)畸胎瘤。病毒性腦炎則會(huì)引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞表面抗原的抗體，導(dǎo)致機(jī)體患病數(shù)周后出現(xiàn)遲發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[3-4]。本組患者例3患者前期有頭痛、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，CSF單純皰疹病毒陽性，例4患者CSF巨細(xì)胞病毒陽性，提示感染可能是觸發(fā)AE的因素。

抗NMDAR腦炎以兒童和青年多發(fā)，女性約占75%[7]。本組患者4例為青少年，3例為女性，符合該病的流行病學(xué)特征?？筃MDAR腦炎數(shù)天或數(shù)周起病，約60%有前驅(qū)性低熱或頭痛[8]。本組患者中3例(例1、3、4)存在頭痛、發(fā)熱前驅(qū)癥狀，例5患者出現(xiàn)失眠?？筃MDAR腦炎主要表現(xiàn)為癲癇、精神行為異常、言語障礙、意識(shí)水平下降，如煩躁、幻覺、妄想、失語或昏迷[5]。此外，還可能存在自主神經(jīng)功能障礙，如流涎、高熱、血壓波動(dòng)、中樞性通氣功能障礙、心動(dòng)過速。本組患者中2例(例3、4)均不同程度出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，如中樞性發(fā)熱、中樞性低通氣、竇性心動(dòng)過速?？筃MDAR腦炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為CSF和(或)血清中抗NMDAR陽性[7]，盡管恢復(fù)后患者CSF抗體滴度可轉(zhuǎn)為陰性但血清抗體可保持高滴度。遺憾的是本研究未能在長期隨訪中監(jiān)測血清及CSF抗體滴度變化。常規(guī)CSF檢測結(jié)果可出現(xiàn)中度淋巴細(xì)胞增多，蛋白質(zhì)水平正?；蜉p度增加[9]。本組患者4例(例2、3、4、5)均存在CSF白細(xì)胞數(shù)增高等異常表現(xiàn)。頭顱MRI表現(xiàn)無典型特征，可表現(xiàn)為皮質(zhì)、皮質(zhì)下Flair高信號(hào)，局限或超出邊緣系統(tǒng)的病灶，或累及大腦白質(zhì)或腦干(類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病)[7]，約30%患者無異常表現(xiàn)[7]。

抗NMDAR腦炎的治療分早期原發(fā)腫瘤治療和免疫治療。免疫治療包括一線(如糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換)、二線(如利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺)、長程免疫治療(如替麥考酚酯和硫唑嘌呤)。一線免疫療法失敗后采用二線免疫療法通常有效，利妥昔單抗在難治性病例中有效，且可有助于預(yù)防復(fù)發(fā)[10]。80%的患者各項(xiàng)功能恢復(fù)良好，早期治療和未進(jìn)入ICU為恢復(fù)良好的預(yù)測因子[11]。因此，應(yīng)注意預(yù)防肺感染和泌尿系感染等并發(fā)癥，加強(qiáng)翻身、拍背、吸痰、防止誤吸、保持尿道口衛(wèi)生。本組患者恢復(fù)均較好，出院后有不同程度的遺留癥狀，但生活可自理，例5患者出院休息1年后繼續(xù)可參加高考。

有學(xué)者在大量循證學(xué)研究基礎(chǔ)上制定了NEOS評(píng)分，以臨床發(fā)病情況來預(yù)測抗NMDAR腦炎患者1年后的神經(jīng)功能狀態(tài)。NEOS評(píng)分項(xiàng)目包括：進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室、發(fā)病4周內(nèi)未接受治療、4周內(nèi)臨床癥狀未得到改善、頭顱MRI異常、CSF白細(xì)胞>20/μL，符合一項(xiàng)則記為1分，總分5分。NEOS分?jǐn)?shù)越高預(yù)示1年后患者功能狀態(tài)恢復(fù)較差的幾率越大，mRS評(píng)分越高[12]。但NEOS評(píng)分與mRS評(píng)分的確切關(guān)系尚未得到驗(yàn)證。本組患者例2首發(fā)時(shí)NEOS評(píng)分2分，提示1年后功能恢復(fù)良好，但2年后復(fù)發(fā)，提示NEOS評(píng)分可能不適用于評(píng)估未來復(fù)發(fā)的幾率。例2患者復(fù)發(fā)是否提示可能存在腫瘤？建議定期行腫瘤檢查確認(rèn)。例3、例4患者NEOS評(píng)分為4分，患者遺留癥狀重，相對(duì)恢復(fù)較差，例1、例5NEOS評(píng)分分別為0和2分，預(yù)后較好，支持NEOS評(píng)分對(duì)1年后功能恢復(fù)具有一定預(yù)測價(jià)值，但不適用于對(duì)是否復(fù)發(fā)的評(píng)價(jià)。

在隨訪中，應(yīng)注意患者繼發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生。例2患者自行停抗癲癇藥1周后出現(xiàn)癲癇大發(fā)作而再次入院，考慮為繼發(fā)性癲癇，該患者AE發(fā)病時(shí)大腦廣泛異常信號(hào)影已提示大腦出現(xiàn)了解剖學(xué)損傷。例4在自行抗癲癇藥減量后出現(xiàn)癲癇小發(fā)作，恢復(fù)至原來劑量后未再發(fā)生癲癇。而例3患者發(fā)病時(shí)頭顱MRI檢查亦發(fā)現(xiàn)異常，且病情危重，但該患者出院后按時(shí)按量服用抗癲癇藥，出院后未有癲癇發(fā)作，恢復(fù)良好。提示抗NMDAR腦炎患者即使恢復(fù)良好也應(yīng)慎重減量或停用抗癲癇藥，尤其是影像學(xué)異常的患者。

綜上所述，抗NMDAR腦炎主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等，一旦發(fā)現(xiàn)有上述癥狀需盡早行CSF抗體檢測，早診早治以改善預(yù)后，若發(fā)生難治性癲癇或進(jìn)入ICU則預(yù)示恢復(fù)較差。