朱漢斌 黃博純

中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)與廣州市胸科醫(yī)院劉健雄團(tuán)隊(duì)等合作揭示了抗結(jié)核新藥TB47的作用機(jī)制。相關(guān)研究日前發(fā)表于《自然—通訊》。

據(jù)介紹，現(xiàn)有抗分枝桿菌療法普遍存在使用周期長和毒性高等問題，且由于耐藥菌不斷出現(xiàn)，臨床療效愈發(fā)不佳。

在和澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織進(jìn)行的一項(xiàng)國際合作項(xiàng)目中，團(tuán)隊(duì)檢測發(fā)現(xiàn)TB47對Mu（布魯利壞死分枝桿菌）表現(xiàn)出驚人的殺菌活性。為揭示TB47作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)使用海分枝桿菌和Mu進(jìn)行耐藥菌株篩選，并成功獲得了耐藥的突變株。

“這些突變株菌在QcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補(bǔ)通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會(huì)保護(hù)分枝桿菌免受TB47的殺傷作用。”張?zhí)煊畋硎?，進(jìn)一步研究證明Cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。其團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行生物信息學(xué)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在麻風(fēng)分枝桿菌中甚至沒有與Mtb（結(jié)核分枝桿菌）的Cyt-bds通路相關(guān)酶的同源蛋白。

該發(fā)現(xiàn)啟示，一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在顯著活性差異，因此開發(fā)抗結(jié)核新藥時(shí)需要直接使用Mtb。比如抗結(jié)核一線藥物吡嗪酰胺，其幾乎只對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結(jié)核分枝桿菌沒有活性。

該研究也啟示，如果可以尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯(lián)合使用，那么對于Cyt-bds通路較強(qiáng)的菌株，如Mtb，同樣可能會(huì)產(chǎn)生驚人療效。

據(jù)了解，該抗結(jié)核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權(quán)并進(jìn)入臨床前研究。