陳 霞，施 超，舒德忠

(重慶市涪陵中心醫(yī)院藥學(xué)部 408000)

心房顫動(以下簡稱房顫)是臨床最常見的心律失常之一，是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的重要獨立危險因素，可使AIS的發(fā)病風(fēng)險增加4～5倍，其復(fù)發(fā)率高于非房顫性卒中[1]，有研究表明，非瓣膜性房顫患者卒中后第1年的復(fù)發(fā)率為2%～15%，以后每年的復(fù)發(fā)率為2%～5%，10年復(fù)發(fā)率為25%～37%[2-3]，其1年病死率和致殘率增高近1倍，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔和精神壓力[4]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是骨科大手術(shù)圍術(shù)期危險的并發(fā)癥之一，對骨科大手術(shù)患者予以有效的抗凝措施，不僅可以降低VTE的發(fā)生率、病死率，而且可以減輕患者痛苦，降低醫(yī)療費用[5]。本文通過臨床藥師參與的1例房顫性卒中伴髖關(guān)節(jié)置換患者的全程抗栓治療，探討房顫患者卒中溶栓后抗栓方案的個體化策略及骨科大手術(shù)圍術(shù)期的抗栓治療，為此類患者的抗栓治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，女，76歲，因“突發(fā)右側(cè)肢體無力、言語不能3 h”于2018年8月7日入住本院，入本院前在當?shù)蒯t(yī)院行顱腦CT未見出血，本院急診科行顱腦CT提示：(1)左側(cè)基底節(jié)軟化灶；(2)腦萎縮，脫髓鞘。入住神經(jīng)內(nèi)科后評估，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分23分，有靜脈溶栓適應(yīng)證。CHA2DS2-VASc評分[C:充血性心力衰竭評1分；H：高血壓評1分；A：年齡65～<75歲評1分；D：糖尿病評1分；S卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)評2分；V：血管性疾病評1分；A:年齡大于或等于75歲評2分；S:女性評1分，總分為9分]為7分。

1.2方法 立即與家屬溝通經(jīng)同意后行阿替普酶靜脈溶栓治療。第2天，予以阿司匹林100 mg(口服，每天1次)抗血小板治療；低分子肝素鈉(希弗全)4 250 U(皮下注射，每天1次)抗凝治療。第3天，動態(tài)心電圖提示快速型房顫，加用華法林初始劑量1.25 mg口服，每天1次，后續(xù)請臨床藥師介入?yún)f(xié)助抗凝藥物劑量調(diào)整。第20天，患者康復(fù)訓(xùn)練時致右側(cè)股骨頸骨折，轉(zhuǎn)入骨科行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，臨床藥師停用華法林予以低分子肝素鈉進行抗凝橋接。術(shù)后2 d患者出現(xiàn)大小便失禁，復(fù)查頭部CT提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)半卵圓中心梗死灶較前明顯。在全院大會診上，臨床藥師再次提出抗凝藥物調(diào)整建議：停用低分子肝素鈉和華法林，使用達比加群酯110 mg(口服，每天2次)進行抗凝治療。臨床藥師通過藥學(xué)問診和查體后，全面評估血栓和出血風(fēng)險，并為患者建立抗栓治療管理檔案，對患者抗栓治療每個關(guān)鍵點進行干預(yù)和建議，根據(jù)患者國際標準化比值(INR)調(diào)整抗凝藥物用量，見表1。

表1 華法林劑量及INR值

2 結(jié) 果

臨床藥師與醫(yī)師協(xié)作，通過藥學(xué)循證，為患者制訂個體化抗凝方案并進行全程監(jiān)護，患者轉(zhuǎn)歸良好，整個抗栓治療未發(fā)生出血不良反應(yīng)，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)出院。

3 討 論

3.1房顫發(fā)生卒中后急性期患者溶栓后抗栓治療的選擇和時機 AIS是一種發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高及并發(fā)癥多的疾病，其有效的治療方法是在時間窗內(nèi)給予血管再通治療，藥物溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)腦血流灌注的措施[6-7]，現(xiàn)認為對發(fā)病3 h內(nèi)的患者進行靜脈溶栓有效，根據(jù)臨床情況也可延長到4.5 h[8-10]，也有文獻報道6 h內(nèi)靜脈溶栓仍可獲益[11-12]。對于房顫發(fā)生卒中后急性期的處理，抗凝治療的安全性和有效性研究較少，啟用抗凝治療的時機取決于卒中的嚴重性和出血風(fēng)險的高低，目前推薦的抗凝方法是1-3-6-12 d原則[13]。對于急性期未啟動抗凝治療之前，國內(nèi)大多數(shù)文獻推薦可行抗血小板藥物治療，但應(yīng)在溶栓24 h后開始，且使用前應(yīng)復(fù)查CT或MRI排除腦梗死溶栓后的出血，可選用阿司匹林，不耐受者可用氯吡格雷代替，但對于劑量并未進行推薦[7，13-14]。臨床上阿司匹林劑量多數(shù)為100 mg/d,氯吡格雷劑量為75 mg/d。

該患者在溶栓24 h后予以阿司匹林抗血小板，同時予以低分子肝素鈉抗凝，48 h后又加用華法林，存在較大的用藥風(fēng)險：(1)抗凝啟動的時機不符合目前的認識；(2)啟動抗凝后是否需要停用抗血小板藥物值得商榷；(3)目前房顫發(fā)生卒中溶栓后患者的抗凝治療均推薦口服抗凝藥，并未提及是否可用腸道外抗凝藥物替代。臨床藥師會診時是患者腦梗死后第14天，已經(jīng)啟動抗凝治療，在全面評估該患者血栓和出血風(fēng)險后，作出停用低分子肝素鈉和阿司匹林，單用華法林的建議，醫(yī)師采納。

3.2房顫卒中患者圍術(shù)期抗凝藥物的橋接 一般情況下，卒中后短期內(nèi)不對患者進行手術(shù)操作，相關(guān)研究顯示，急性卒中后，腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損可持續(xù)2～6個月，擇期手術(shù)一般推遲至卒中發(fā)病后1～3個月，一旦發(fā)生危及生命的疾病，常需要臨床醫(yī)師綜合評估后做決策，該類患者急診手術(shù)的最佳時機無明確答案[7]。卒中合并股骨頭骨折，如延期手術(shù)，嚴重影響康復(fù)治療；此外由于臥床時間長，疼痛、制動等易因素導(dǎo)致血栓風(fēng)險增高；如急診手術(shù)，出血風(fēng)險也增加。如何對卒中患者圍術(shù)期抗凝方案進行優(yōu)化和調(diào)整，是手術(shù)醫(yī)師和臨床藥師共同面臨的難題。根據(jù)2017美國心臟病學(xué)會(ACC)指南，圍術(shù)期抗凝患者是否需要橋接，取決于血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險評估。房顫患者血栓風(fēng)險評估推薦CHA2DS2-VASc評分，對評分小于或等于4分同時無缺血性卒中或TIA病史的患者，血栓風(fēng)險低(年卒中風(fēng)險小于5%)，通常不需要橋接治療，術(shù)前直接停用抗凝藥物，手術(shù)出血風(fēng)險穩(wěn)定后可重新啟動；如果評分大于或等于7分或最近發(fā)生血栓事件(近3個月內(nèi))，則定義為血栓風(fēng)險高?；颊?年卒中風(fēng)險大于10%)，通常應(yīng)考慮橋接治療；評分5～6分或有缺血性卒中、TIA、外周動脈栓塞史(3個月或數(shù)月前)的患者，定義為血栓風(fēng)險中危(年卒中風(fēng)險5%～10%)，是否進行橋接治療取決于患者出血風(fēng)險。

該患者于股骨頸骨折前3周發(fā)生缺血性卒中，CHA2DS2-VASc評分7分，按照2017 ACC指南推薦應(yīng)進行抗凝橋接治療。臨床藥師也據(jù)此提出建議：停用華法林，予以低分子肝素鈉橋接治療，監(jiān)測INR<1.5或更低時啟動手術(shù)，患者腎功能正常情況下，于手術(shù)前12 h停用低分子肝素鈉，術(shù)后出血情況穩(wěn)定時重新啟動抗凝治療，醫(yī)師予以采納。

3.3房顫卒中患者圍術(shù)期卒中再發(fā)的個體化抗栓策略 圍術(shù)期卒中的發(fā)生率與年齡、既往卒中或TIA史、高血壓、糖尿病、房顫、手術(shù)時機、手術(shù)種類包括麻醉方式相關(guān)，各研究報道的圍術(shù)期卒中發(fā)生率存在較大差異(0.5%～7.4%),圍術(shù)期再發(fā)腦卒中可使圍術(shù)期病死率增高8倍[15]。對于圍術(shù)期急性卒中首先考慮藥物溶栓、抗血小板制劑及抗凝治療，但這些治療可能引發(fā)手術(shù)部位不可控制的出血，二者之間的矛盾使得圍術(shù)期缺血性卒中的抗栓治療存在爭議，如何制訂有效的治療方案是近年來研究的熱點，并沒有指南或高質(zhì)量的證據(jù)推薦圍術(shù)期卒中再發(fā)是應(yīng)該溶栓、抗血小板還是抗凝治療。對于短期內(nèi)再發(fā)缺血性卒中的圍術(shù)期患者，卒中急性期的抗凝策略需要考慮的因素更多，是否采取抗凝治療，作者認為主要從兩個方面權(quán)衡利弊：(1)再發(fā)腦梗死是否與抗凝強度不夠相關(guān)，患者目前腦梗死的相關(guān)風(fēng)險因素是否解除或部分解除；(2)患者手術(shù)部位恢復(fù)情況，再出血風(fēng)險的高低。當抗凝的獲益高于出血風(fēng)險時，可以考慮進行抗凝治療。

臨床藥師通過參與診治本例患者，意識到對房顫患者抗栓治療進行規(guī)范化管理的重要性和必要性。同時意識到指南或共識不可能包括臨床所有的情況，在實際臨床實踐中，患者情況錯綜復(fù)雜，如何借鑒指南和共識指導(dǎo)患者的個體化治療是每個醫(yī)務(wù)工作者的必修課，遇到指南和共識中中未提及的盲區(qū)，將實踐中成功的案例進行分析總結(jié)和分享也能為患者治療多提供一個選擇。