徐殿琴， 冉連會， 楊元， 譚玉潔***

(1.貴州醫(yī)科大學 微生物與免疫學教研室， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學附院 檢驗中心， 貴州 貴陽 550004； 3.六盤水市第二人民醫(yī)院 檢驗科， 貴州 六盤水 553403)

妊娠是一個特殊的生理過程，妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài)[1]，這一方面有利于分娩過程中的胎盤剝離、預防圍產(chǎn)期大出血，而另一方面增加了血栓發(fā)生的風險[2]。然而，目前臨床上并沒有妊娠相關(guān)凝血和纖維蛋白溶解動力學的正常參考值，所以凝血和纖維蛋白溶解相關(guān)標志物的價值在妊娠期沒有被充分利用，這阻礙了臨床醫(yī)生對孕婦止血障礙及血栓性疾病的診斷及監(jiān)測治療。盡管對于不同孕周孕產(chǎn)婦機體凝血及纖溶活性指標的變化及其參考區(qū)間有相關(guān)報道，但是均局限于妊娠某個特定的階段及少數(shù)凝血指標，且檢測儀器、試劑和方法不盡一致[3-4]。目前，隨著二胎政策的開放，高齡孕產(chǎn)婦的比例逐漸上升，但妊娠期間年齡因素對孕婦凝血狀態(tài)的影響尚不明確。因此，本研究擬探討孕周及年齡因素對孕婦機體出凝血檢測指標的影響以及不同孕周孕婦適用的參考區(qū)間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年1月-2018年8月產(chǎn)檢及住院的1 099例妊娠期正常孕婦(妊娠組)及347例非妊娠健康婦女(對照組)，排除高血壓、糖尿病、病理出血史、血友病、腫瘤、心臟病以及慢性腎病患者[2,5]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，被檢者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1分組 根據(jù)妊娠期不同分為孕早期組(≤14周)375例、孕中期組(14～28周)395例及孕晚期組(≥28周)329例，再根據(jù)納入對象年齡不同分為適齡(25～29歲)組、中齡(29～35歲)組及高齡(≥35歲)組。

1.2.2儀器及檢測方法 檢測的凝血指標包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、D二聚體(D-Dimer)及抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。使用STA-R Evolution自動凝血分析儀，試劑為STAGO公司提供的STA?-Néoplastine? CL Plus、STA?-PTTA、STA?-Fibrinogen、STA?-Thrombin，質(zhì)控品為該公司提供的STA?-CoagControlN+P。凝血四項檢測方法均為凝固法，D-D、FDP、ATⅢ檢測方法為免疫比濁法。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 孕周對出凝血指標的影響

隨妊娠進展，PT、APTT逐漸縮短；FIB、DD、FDP逐漸增高，TT在孕早期階段降低，中期后逐漸增高(P<0.05)；而各妊娠期ATⅢ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 妊娠及年齡因素對出凝血指標的影響

對照組不同年齡段凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，隨著妊娠進展，妊娠婦女PT、APTT值逐漸下降，而FIB、FDP及D-二聚體水平逐漸增高(P<0.05)；僅高齡組妊娠早期孕婦的PT及APTT值變化尤為顯著(P<0.05)，而在孕中期和孕晚期各年齡組所有凝血參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

指標對照組(n=347)孕早期(n=375)孕中期(n=395)孕晚期(n=329)FPPT(s)12.39±0.5812.44±0.6012.18±0.53(1)(2) 12.05±0.73(1)(2)(3)31.050.000APTT(s)35.84±2.9233.09±2.63(1)32.44±2.68(1)(2)32.33±2.24(1)113.850.000FIB(g/L)3.02±0.444.12±0.67(1)4.35±0.74(1)(2)4.86±0.83(1)439.020.000TT(S)16.75±1.1415.70±1.05(1)15.88±1.04(1)(2)16.52±1.44(1)(2)(3)66.050.000ATⅢ(%)98.99±11.8998.69±9.00 97.23±19.07 0.580.562D-D(mg/L)0.97±0.431.57±0.65(2) 2.42±1.20 (2)(3)229.250.000FDP(mg/L)2.37±1.132.91±1.20 (2)4.91±1.58(2)(3)105.930.000

注：對照組未檢測ATⅢ、D-D及FDP指標 ，(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與孕早期組比較，P<0.05；(3)與孕中期組比較，P<0.05。

指標妊娠分組妊娠年齡段及對應樣本量25～29歲 n29～35歲 n≥35歲 nFPPT(s)對照組 12.44±0.54 13612.38±0.62 12212.33±0.56 891.030.360孕早期組12.53±0.6018812.44±0.5912812.14±0.52(1)(2)(3)5910.070.000孕中期組12.21±0.53(3)(4)18512.17±0.49(3)(4)10912.12±0.56(3)1010.950.386孕晚期組12.03±0.81(3)(4)(5)17012.14±0.71(3)(4)8712.00±0.51(3)720.930.395F21.876.825.09P0.000.000.00APTT(s)對照組 35.95±3.05 13635.62±2.37 12235.97±3.37 890.520.590孕早期組33.58±2.75(3) 18832.75±2.29(3) 12832.32±2.65(1)(3) 596.880.001孕中期組33.04±2.82(3) 18532.24±2.58(3) 10931.53±2.22(1)(3) 10111.450.000孕晚期組32.82±2.81(3)(4) 17032.75±2.91(3) 8732.62±2.78(3)(5) 720.130.882F37.3044.3344.70P0.000.000.00FIB (g/L)對照組 3.02±0.441362.98±0.421223.07±0.48891.140.320孕早期組4.12±0.65(3)1884.11±0.69(3)1284.14±0.71(3)590.050.954孕中期組4.32±0.75(3)(4)1854.31±0.77(3)(4)1094.45±0.67(3)(4)1011.160.313孕晚期組4.83±0.80(3)(4)(5)1704.85±0.83(3)(4)(5)874.94±0.91(3)(4)(5)720.500.610F181.63144.97109.07P0.000.000.00TT(s)對照組16.70±1.1613616.71±0.9912216.88±1.28890.740.480孕早期組15.80±1.10(3)18815.60±1.00(3)12815.63±0.98(3)591.480.230孕中期組15.96±1.15(3)18515.83±0.99(3)10915.79±0.88(3)1011.060.347孕晚期組16.46±1.33(4)(5)17016.57±1.50(4)(5)8716.60±1.61(4)(5)720.330.717F20.4228.0320.04P0.000.000.00ATⅢ(%)孕早期組97.95±13.58151100.29±9.799699.67±9.52451.220.296孕中期組99.21±9.09 7199.44±8.194196.59±9.72321.310.326孕晚期組99.26±19.902693.91±25.62(4)1997.59±12.06270.430.651F0.272.090.89P0.760.1270.413D-D(mg/L)孕早期組0.93±0.461580.96±0.451221.06±0.33672.210.112孕中期組1.52±0.61(4)1391.60±0.68(4)931.65±0.68(4)731.170.313孕晚期組2.39±1.17(4)(5)612.60±1.48(4)(5)562.27±0.88(4)(5)551.070.344F102.1475.0150.89P0.000.000.00FDP(mg/L)孕早期組2.29±1.141502.52±1.15942.29±0.99451.330.266孕中期組2.87±1.20(4)712.86±1.13413.07±1.29(4)310.330.720孕晚期組4.96±2.20(4)(5)264.99±2.35(4)(5)184.81±1.90(4)(5)280.060.945F46.7325.8229.05P0.000.000.00

注：對照組未檢測ATⅢ、D-D及FDP指標 ，(1)與25～29歲比較，P<0.05；(2)與29～35歲組比較，P<0.05；(3)與對照組比較，P<0.05；(4)與孕早期組比較，P<0.05；(5)與孕中期組比較，P<0.05。

2.3 不同孕周凝血指標參考區(qū)間的建立

與目前臨床使用的參考范圍比較，本研究PT、APTT及TT參考值范圍的波動較小，而FDP、FIB及D-二聚體上限值隨妊娠進展逐漸增大。見表3。

表3 不同孕周出凝血指標參考區(qū)間Tab.3 Reference interval of coagulation indexes at different gestational weeks

注：n為每組去掉離群值后的樣本數(shù)。

3 討論

出凝血檢測指標對評估止血障礙、體內(nèi)凝血因子變化、血液中是否有抗凝物質(zhì)、彌散性血管內(nèi)凝血及血栓性疾病等都有重要的臨床意義。APTT、PT分別反映機體內(nèi)、外源性凝血途徑；FIB是肝臟合成的一種糖蛋白，是內(nèi)外源性凝血途徑的共同通路；TT的水平反映血液中纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的能力及是否含有肝素類抗凝物質(zhì)[6-7]。D-D是在纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白時產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其水平的高低特異性反映機體內(nèi)繼發(fā)性纖溶的活性強度，是一種反映纖溶活性的理想指標，可作為體內(nèi)纖溶亢進的標志物之一[8-9]，對血栓前狀態(tài)及血栓性疾病的診斷、治療及預后判斷有重要的臨床意義。

生理狀態(tài)下，機體的凝血、抗凝血以及纖溶系統(tǒng)相互作用以維持其動態(tài)平衡。然而，妊娠期婦女有其特殊的生理過程，其血液呈高凝狀態(tài)[1,10]。此生理改變增加了孕產(chǎn)婦發(fā)生止血障礙和血栓性疾病的風險，其發(fā)生率是非妊娠婦女的4～5倍[11]。因此有必要對各妊娠期孕婦的凝血功能進行動態(tài)檢測，以對孕婦止血障礙及血栓性疾病的診斷提供臨床依據(jù)。

本研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，隨著妊娠進展，孕產(chǎn)婦凝血及纖溶活性呈不同程度增強，抗凝活性無變化。有類似的研究證實，正常妊娠期婦女隨孕期的延長，血漿處于高凝狀態(tài)[12-13]。妊娠婦女血液呈現(xiàn)不同程度高凝，可為產(chǎn)后出血快速止血提供有利條件。有研究顯示，D-D 及FDP水平隨妊娠進展呈不同程度的增高[9,14]，與本研究結(jié)論相一致，其增高機制可能是為了維持凝血及纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡而繼發(fā)性的纖溶亢進，這有利于清除由于高凝引起的子宮螺旋動脈和靜脈竇內(nèi)血栓，加速子宮內(nèi)膜再生和修復，從而避免血栓性疾病發(fā)生[11,15]。但是，過度高凝可能會增加血栓性疾病的風險，除了FIB、D-D及FDP之外[16]，也有有研究表明PT、APTT的縮短預示著血栓事件風險增高[17]。妊娠期孕產(chǎn)婦的PT、APTT縮短也是妊娠不良結(jié)局的一個危險因素。因此有必要建立妊娠相關(guān)凝血參考范圍以便對不同妊娠期孕婦血栓與止血功能進行動態(tài)監(jiān)測。各組間ATⅢ水平無明顯改變，說明孕產(chǎn)婦機體抗凝系統(tǒng)沒有被激活，是通過凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)來維持動態(tài)平衡。

女性最佳生育年齡在25～29歲[18]，以后隨著妊娠年齡的增長，在孕期、分娩時出現(xiàn)妊娠合并癥及并發(fā)癥的風險增高，導致早產(chǎn)、死胎以及畸形兒等[19-21]。目前，隨著二胎政策的開放，高齡孕產(chǎn)婦的比例逐漸上升[18]。因此，有必要探討年齡因素對孕婦凝血功能的影響。本研究數(shù)據(jù)顯示，早期妊娠階段，高齡孕婦組的PT及APTT比中齡組及適齡組低。有研究表明高齡孕婦較適齡孕婦早孕時血清β-HCG和PRGE濃度均偏低[22]，也有研究表明高齡妊娠婦女存在血液高凝狀態(tài)，多與胰島素抵抗有關(guān)[23]；這表明高齡孕婦在早期妊娠階段PT、APTT水平比適齡組縮短可能是受激素的影響以及胰島素抵抗而使血液呈高凝狀態(tài)。而在孕中晚期各年齡組凝血功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義，說明高齡因素僅僅對早期妊娠階段有一定影響。

目前臨床使用的凝血指標參考范圍并非是基于妊娠婦女人群建立的，本研究結(jié)果進一步證明它不適用于妊娠婦女，為保障母親和胎兒安全，建立和使用妊娠期相關(guān)出凝血參考范圍的工作已迫在眉睫。

綜上，與臨床目前使用的參考范圍比較，本研究中妊娠期間PT、 APTT及TT的參考范圍上限縮小，但波動不大；而FIB、DD范圍的上限隨妊娠進展逐漸變大；而FDP參考區(qū)間在晚期妊娠階段相對變大。國外也有相似的研究表明，F(xiàn)IB、DD及FDP的參考區(qū)間隨妊娠進展不斷變化[24]。因此，針對每個妊娠期建立出凝血指標參考區(qū)間對孕產(chǎn)婦出血或血栓性疾病的診治有重要的臨床意義。