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        諾米林平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)的測(cè)定*

        2019-09-20 07:55:20郁林娜程盛勇付洋魯文琴黃靜羅喜榮楊軍
        關(guān)鍵詞:米林辛醇濾膜

        郁林娜, 程盛勇, 付洋, 魯文琴, 黃靜, 羅喜榮*, 楊軍

        (1.貴州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550025; 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 藥劑科,貴州 貴陽(yáng) 550004; 3.中國(guó)科學(xué)院 地球化學(xué)研究所,貴州 貴陽(yáng) 550081)

        諾米林(nomilin)是從桔核中提取分離得到的四環(huán)三萜類(lèi)化合物,系桔核中含量?jī)H次于檸檬苦素(limonin)的主要檸檬苦素類(lèi)似物甙元[1]。諾米林具有抗腫瘤、抗病毒、抗血管生成、抗增殖活性、抗肥胖、調(diào)節(jié)糖代謝、抑制破骨細(xì)胞分化及免疫調(diào)節(jié)等作用,諾米林對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒副作用,但其口服吸收差、生物利用度低[2-10]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)諾米林水溶性差,其臨床應(yīng)用受限。藥物的油水分配系數(shù)和溶解度與藥物的吸收密切相關(guān),對(duì)制劑設(shè)計(jì)具有重要的指導(dǎo)意義。目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)諾米林平衡溶解度和油水分配系數(shù)的研究報(bào)道,本文采用搖瓶法[11]和UPLC法[12]測(cè)定諾米林在不同介質(zhì)中的平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù),為改善其生物利用度的新劑型的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 儀器與試藥

        Agilent 1290 DAD超高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司)、UC-10H加熱超聲波清洗器(上海泰坦科技股份有限公司)、pHS-3C酸度計(jì)(上海理達(dá)儀器廠)、SHZ-C水浴恒溫振蕩器(上海浦東物理光學(xué)儀器廠)、TGL-16G高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)、BSA224S電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司)、諾米林(自制,純度大于98%)、乙腈和甲醇(德國(guó)默克公司,色譜純)、聚乙二醇400及吐溫-80為化學(xué)純,其余試劑均為分析純。

        1.2 方法

        1.2.1溶液的配制 (1)對(duì)照品溶液的配制:精密稱(chēng)取諾米林11 mg置10 mL量瓶,加甲醇超聲溶解、定容至刻度制得1.1 g/L儲(chǔ)備液。精密量取儲(chǔ)備液適量,采用逐級(jí)稀釋法配制4.30、8.59、17.19、34.38、68.75、137.5及275 mg/L系列對(duì)照品溶液。(2)緩沖液的配制:取磷酸二氫鉀0.68 g加水適量,以1 mol/L鹽酸或氫氧化鈉調(diào)制pH為1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、6.8、7.4及8.0的系列磷酸鹽緩沖液。(3)表面活性劑溶液的配制:分別取吐溫80、聚乙二醇400(PEG400)、十二烷基硫酸鈉(SDS)適量,配制成濃度為5、10、20、40、60及80 g/L的系列水溶液。

        1.2.2色譜條件 色譜柱為Ultimate?AQ-C18 (2.1 mm×100 mm,1.8 μm),流動(dòng)相為乙腈-水(45 ∶55),流速為0.3 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm,柱溫為30 ℃,進(jìn)樣量為0.8 μL。在上述色譜條件下,諾米林的保留時(shí)間為5.2 min,色譜峰峰形及分離度良好,無(wú)雜質(zhì)峰干擾,見(jiàn)圖1。

        圖1 諾米林的UPLCFig.1 UPLC chromatogram of nomilin

        1.2.3平衡溶解度的測(cè)定 取過(guò)量諾米林置西林瓶,分別用移液管移取加入2 mL有機(jī)溶劑、水、緩沖液、表面活性劑溶液,37 ℃超聲(260 W,40 kHz)至藥物過(guò)飽和,置于同溫度水浴恒溫振蕩器中120 r/min振蕩24 h,以15 000 r/min離心5 min,取上清液,稀釋或濃縮至標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi),0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,按上述色譜條件進(jìn)樣檢測(cè),根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算諾米林在各介質(zhì)中的平衡溶解度。

        1.2.4表觀油水分配系數(shù)的測(cè)定 取諾米林適量溶于水飽和的正辛醇中,使成飽和態(tài),以15 000 r/min離心5 min。精密吸取上清液0.5 mL于10 mL離心管中,分別用移液管移取加入正辛醇飽和的水、緩沖液各5 mL,置于37 ℃恒溫振蕩器中120 r/min振蕩24 h,以15 000 r/min離心5 min,取上層正辛醇相、下層水相,稀釋至標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi),于0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,按上述色譜條件進(jìn)樣,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算諾米林的正辛醇相即油相濃度C0和水相濃度CW,按lgP=C0/CW計(jì)算油水分配系數(shù)。

        2 結(jié)果

        2.1 方法學(xué)考察

        2.1.1線性關(guān)系考察 分別取對(duì)照品溶液適量,于0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,按色譜條件進(jìn)樣檢測(cè),記錄峰面積;以諾米林質(zhì)量濃度X(mg/L)為橫坐標(biāo)對(duì)峰面積Y進(jìn)行線性回歸,得回歸方程:Y=1.966 7X-2.264 9,R2=0.999 5,結(jié)果表明諾米林在4.30~275 mg/L范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

        2.1.2精密度試驗(yàn) 分別取高、中及低濃度(275、34.38及4.30 mg/L)標(biāo)準(zhǔn)液,于0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,按色譜條件1 d內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣檢測(cè)5次,記錄峰面積,計(jì)算RSD;連續(xù)進(jìn)樣檢測(cè)5 d, 1次/d,記錄峰面積,計(jì)算RSD。結(jié)果其日內(nèi)RSD分別為0.27%、0.69%及2.34%,日間RSD分別為0.61%、0.61%及2.23%,表明方法的精密度良好。

        2.1.3重復(fù)性試驗(yàn) 分別配制高、中及低濃度(275、34.38及4.30 mg/L)標(biāo)準(zhǔn)液各5份,于0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,按色譜條件進(jìn)樣檢測(cè),記錄峰面積,計(jì)算RSD。結(jié)果其重復(fù)性RSD分別為0.78%、1.38 %及1.82 %,表明方法的重復(fù)性良好。

        2.1.4準(zhǔn)確度試驗(yàn) 分別取高、中及低濃度(275、34.38及4.30 mg/L)標(biāo)準(zhǔn)液,于0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾,按色譜條件進(jìn)樣檢測(cè),記錄峰面積,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算對(duì)應(yīng)的濃度,按準(zhǔn)確度為測(cè)定濃度值除以真實(shí)濃度值計(jì)算高、中及低濃度的準(zhǔn)確度。結(jié)果其準(zhǔn)確度分別為104%、96.24%及103.24%,表明方法的準(zhǔn)確度良好。

        2.2 平衡溶解度

        按“1.2.3”項(xiàng)下方法測(cè)定諾米林的平衡溶解度,結(jié)果表明諾米林不溶于石油醚、正己烷、水及緩沖液,在二氯甲烷中的溶解度最大,SDS對(duì)其增溶作用最明顯,見(jiàn)表1、圖2。

        表1 37 ℃條件下諾米林在不同介質(zhì)中的平衡溶解度Tab.1 Equilibrium solubility of nomilin in different media at 37 ℃

        圖2 37 ℃條件下諾米林在不同介質(zhì)中的平衡溶解度Fig.2 Equilibrium solubility of nomilin in different media at 37 ℃

        2.3 表觀油水分配系數(shù)

        按“1.2.4”項(xiàng)下方法測(cè)定諾米林的表觀油水分配系數(shù),結(jié)果諾米林在正辛醇/水中的表觀油水分配系數(shù)為131.05(lgP=2.12),在正辛醇/磷酸鹽緩沖液中表觀油水分配系數(shù)呈M形,在pH 3.0緩沖液中表觀油水分配系數(shù)最大為783.07(lgP=2.89),見(jiàn)圖3。

        圖3 諾米林在37 ℃條件下于正辛醇/磷酸緩沖液中的表觀油水分配系數(shù)Fig.3 Apparent oil-water partition coefficient of nomilin in octanol/buffer at 37 ℃

        3 討論

        目前,有關(guān)諾米林的報(bào)道主要集中在提取分離、藥理作用的研究,鮮見(jiàn)其理化性質(zhì)的研究報(bào)道。本文建立了諾米林含量的UPLC測(cè)定方法,測(cè)定了諾米林在不同介質(zhì)中的平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)。結(jié)果表明諾米林不溶于石油醚、正己烷、水及緩沖液,在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中溶解度較大,為中等極性化合物,屬難溶性藥物;諾米林在正辛醇-水/緩沖液中的lgP值為1.77~2.89,ACD/ChemSketch 12.0軟件預(yù)測(cè)值為2.22±0.78,實(shí)測(cè)值與理論預(yù)測(cè)結(jié)果相近,提示其在整個(gè)胃腸道中均有較好的吸收,適于制成口服制劑。

        諾米林水溶性差,其lgP提示膜滲透性好,屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)的Ⅱ類(lèi)藥物。疏水性強(qiáng)不是限制諾米林口服吸收的主要原因(lgP>5的藥物不易吸收),導(dǎo)致其生物利用度低的原因可能是藥物溶解度小導(dǎo)致藥物溶出速度太慢。因此在諾米林制劑設(shè)計(jì)時(shí),可考慮采用增溶輔料或固體分散體、納米粒、自微乳等制劑手段提高其溶解度和溶出速率,以提高其生物利用度??诜苿┤艹龆鹊臏y(cè)定一般采用水、pH1.2鹽酸溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液,諾米林在這3種介質(zhì)中均達(dá)不到漏槽條件。

        綜上,本研究了3種表面活性劑對(duì)諾米林的增溶效果,其中SDS的增溶作用最大,提示諾米林水溶性差,但滲透性較好,適合制成口服制劑,可以將SDS作為諾米林制劑的溶出介質(zhì)。

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