金 晶，馮祎中，黃 偉，馮 燕，陳彩珍，盧 健

（1.浙江農林大學 體育軍訓部，浙江 杭州311300；2.華東師范大學 體育與健康學院，上海200241）

0 前言

衛(wèi)星細胞（satellite cell，SC）是骨骼肌的干細胞，位于骨骼肌纖維基底膜和肌膜之間的狹小空隙中（niche 微環(huán)境），于1961年被Mauro（1961）發(fā)現(xiàn)，其自我復制與定向分化的干細胞特性具有廣泛的應用前景與內在價值，因而相關研究受到運動醫(yī)學、體育科學、再生醫(yī)學等領域的極大關注（Bengal et al.,2017；Dinulovic et al.,2017；Sampath et al.,2018）。2011年，McCarthy 等（2011）的研究使衛(wèi)星細胞能否促進骨骼肌肥大問題備受關注，實驗利用Pax7-白喉霉素（diphtheria toxin，DTA）創(chuàng)造出新型小鼠模型，該模型可以在添加他莫普芬（tamoxifen）后條件性的消除＞90%的衛(wèi)星細胞。他們認為，衛(wèi)星細胞與運動誘導骨骼肌肥大沒有直接關系。2016年，Egner 等（2016）重復同樣的實驗，再次論證并確定衛(wèi)星細胞的干細胞功能，并提出之所以McCarthy 等（2011）未能有陽性結果，是由于損傷程度和肌纖維分析的標準不同。有多種因素均可對衛(wèi)星細胞產生影響，如運動、低氧條件、氧化應激、骨骼肌損傷等正向促進衛(wèi)星細胞激活，而衰老、骨骼肌相關疾病、輻射、基因敲除等負調控衛(wèi)星細胞的激活（Dinulovic et al.,2017；Moal et al.,2017；Rao et al.,2018；Snijders et al.,2017；Sousa-Victor et al.,2016；Szentesi,et al.,2019；Verbrugge et al.,2018；Verdijk et al.,2014）。

衰老，尤其是骨骼肌衰減癥（Sarcopenia）會導致骨骼肌質量、數(shù)量的減少以及肌力的下降，嚴重影響老年人生活質量。運動可促進衛(wèi)星細胞的激活進而刺激骨骼肌增粗/肥大（Nederveen et al.,2016；Snijders et al.,2015,2017），然而Sarcopenia 患者骨骼肌中的衛(wèi)星細胞出現(xiàn)嚴重“并發(fā)癥”：衰老增加衛(wèi)星細胞激活難度（Bazgir et al.,2017；Qaisar et al.,2016），衰老下調衛(wèi)星細胞數(shù)量（Snijders et al.,2017），衰老弱化衛(wèi)星細胞重塑能力（Nederveen et al.,2018；Verbrugge et al.,2018）。近期研究表明，運動可調控骨骼肌細胞外基質成分（Lim et al.,2018；Nederveen et al.,2017,2018），促進骨骼肌細胞自噬的發(fā)生（Park et al.,2019；Sebastian et al.,2016），降低骨骼肌氧化應激水平（Moal et al.,2017；Szentesi et al.,2019）。這提示，運動可通過激活衛(wèi)星細胞促進衰老骨骼肌的肥大和提升肌肉力量，從而預防和改善Sarcopenia骨骼肌衰減進程。

1 運動激活衛(wèi)星細胞的研究進展

1.1 有氧運動對衛(wèi)星細胞的影響

研究發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)星細胞在不同肌纖維上的分布情況與其激活狀況存在“不相稱”現(xiàn)象。衛(wèi)星細胞在慢肌中的含量是快肌的2～4 倍（Mackey et al.,2009），同一骨骼肌中I 型肌纖維中的衛(wèi)星細胞含量顯著高于II 型肌纖維（Snijders et al.,2017）。與此相反，有氧運動主要動員I 型肌纖維，抗阻運動則主要動用II 型肌纖維（金晶 等,2017），而衛(wèi)星細胞的增殖和骨骼肌肥大主要發(fā)生在II 型肌纖維上（Nederveen et al.,2018）。

研究普遍認為，中等強度的有氧運動可激活衛(wèi)星細胞。20世紀80年代，Appell 等（1988）對受試者進行為期6 周，每周4 次，30 min/次的自行車蹬車實驗，發(fā)現(xiàn)有氧運動可促使衛(wèi)星細胞被激活同時融入到肌纖維中，并形成新的肌纖維。Smith 等（2001）等對大鼠進行有氧運動干預，同樣證明衛(wèi)星細胞在運動誘導下激活、增殖，融合進入新的骨骼肌中。Mangan 等（2014）采用9 周齡的SD 大鼠進行90 min（速度17 m/min）跑臺運動，運動72 h 后觀測到腓腸肌和比目魚肌上白肌中的衛(wèi)星細胞顯著增多。Vyver 等（2012）讓受試者進行下坡跑運動（-10°坡度，85%O2max，12 次×5 min/次），試驗后第1 天衛(wèi)星細胞數(shù)量增長30%。Fry 等（2014）對6 名男性和17 名女性受試者進行為期12 周的有氧自行車訓練，I 型和II 型肌纖維的橫截面積均增長，并伴隨衛(wèi)星細胞數(shù)量的增長。Shefer 等（2013）采用中等強度的跑臺運動（11.5 m/min，30 min/天，6 天/周）改善老年小鼠的骨骼肌質量，發(fā)現(xiàn)實驗組衛(wèi)星細胞niche 與對照組相比，有約1.6 倍的增長。

1.2 抗阻運動對衛(wèi)星細胞的影響

現(xiàn)階段的研究共識認為，抗阻運動是促進骨骼肌肌力提升和肌肉體積增大的有效方式，并且可通過激活衛(wèi)星細胞，發(fā)揮干細胞特性修復和加強肌纖維的質量（Tierney et al.,2016；Trensz et al.,2015；Verdijk et al.,2014；Yoon,2017）。

1.2.1 長期抗阻運動對衛(wèi)星細胞激活的影響

Petrella 等（2008）對66 人采用16 周的伸膝阻力訓練進行實驗，并通過k-mean 聚類分析，股外側肌活檢檢測發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星細胞數(shù)量提升，并觀察到分化融入肌纖維中，同時伴隨著肌纖維尺寸的顯著提升。Petrella 等（2008）還提出：1）未經訓練的群體受到運動干預后其衛(wèi)星細胞的活性更具敏感性；2）可有效擴增衛(wèi)星細胞池，激活衛(wèi)星細胞及擴大肌核區(qū)域；3）衛(wèi)星細胞的肌核區(qū)域增長存在“上限”，為2 000 μm2。加拿大麥克馬斯特大學運動機能實驗室的Snijders 教授及其團隊在該領域研究10 余年，抗阻運動干預對衛(wèi)星細胞的激活成果顯著。2014年，他們對從出生到老年的人類衛(wèi)星細胞含量等信息進行全面分析，肌纖維的尺寸從出生到成年有了極大的增長。與I 型肌纖維相比較，II 型肌纖維的橫截面積與衛(wèi)星細胞含量隨年齡的增長而顯著減小。12 周的抗阻運動可顯著改善上述變化，研究認為，抗阻運動是增加衛(wèi)星細胞含量，逆轉II 型肌纖維萎縮的有效策略。2017年兩篇文章分別報道為期16 周（Nederveen et al.,2017）和24 周（Snijders et al.,2017）的抗阻運動，均能增加骨骼肌I 型和II 型肌纖維的橫截面積、周長，且衛(wèi)星細胞激活顯著提升。Bellamy 等（2014）發(fā)現(xiàn)，23 名男性受試者經過16 周抗阻運動，股四頭肌的體積和肌纖維橫截面積都顯著提升。Mackey 等（2011）對12 名男性進行腿部抗阻訓練，試圖探究極輕的負荷能否對骨骼肌中的衛(wèi)星細胞產生影響，結果發(fā)現(xiàn)，極輕的負荷經過12 周的訓練后也能促進衛(wèi)星細胞的激活。

1.2.2 急性抗阻運動對衛(wèi)星細胞激活的影響

2004年，Crameri（2004）等首次對活體進行急性抗阻運動干預，觀察衛(wèi)星細胞的激活、增殖情況，為該領域開創(chuàng)了先河。研究認為，單次抗阻運動后，第4、8 天后衛(wèi)星細胞均發(fā)生激活，并進入細胞周期。Bellamy 等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，急性抗阻運動72 h 后II 型肌纖維上衛(wèi)星細胞進行擴張。Mackey 等（2009）通過對活檢的骨骼肌衛(wèi)星細胞和肌核進行鑒別過程中發(fā)現(xiàn)，健康成年人骨骼肌中激活的衛(wèi)星細胞數(shù)量很少（僅約1.3%），而通過急性抗阻運動后衛(wèi)星細胞的數(shù)量可達7 倍。

Snijders 及其研究團隊對急性抗阻運動進行了系列研究：2012年，通過對8 名青年組受試（22±1 歲）進行一次抗阻運動（運動負荷為75%蹬腿和伸膝運動組合，共6組，10 次/組），發(fā)現(xiàn)I 型和II 型肌纖維中的衛(wèi)星細胞含量顯著高于運動干預前，此前該研究團隊也證明了一次抗阻運動能有效刺激衛(wèi)星細胞的激活；2014年，研究單次運動后衛(wèi)星細胞數(shù)量和激活狀態(tài)與年齡是否存在差異性，研究認為，基于年齡因素，老年受試者運動后恢復期隨年齡增長而下降；同年，還研究了飲食中蛋白對運動后衛(wèi)星細胞增殖的影響，結果認為，飲食中蛋白攝入不直接調節(jié)運動后衛(wèi)星細胞的增加，但可以調節(jié)肌生成抑制蛋白的表達，間接作用于衛(wèi)星細胞；2018年，通過對29 名年輕人進行300 次伸膝抗阻運動（角度180°）發(fā)現(xiàn)，運動24 h 后顯著提升衛(wèi)星細胞含量和毛細血管密度，激活的衛(wèi)星細胞與毛細血管的距離顯著縮進，提示，肌纖維中毛細血管的改善有助于衛(wèi)星細胞池的擴張和激活（Snijders et al.,2012,2014a,2014b；Nederveen et al.,2018）。

Nielsen 等（2012）最先探索低強度急性抗阻運動對衛(wèi)星細胞激活的影響，研究采用20% 1RM 進行伸膝運動，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星細胞被激活，甚至能促進骨骼肌纖維肥大。Wernbom等（2013）也采用低負荷30% 1RM 強度進行單次抗阻運動，結果也證明衛(wèi)星細胞被激活。綜上，目前的研究成果仍未確定抗阻運動的最小強度閾值。

運動可促進骨骼肌衛(wèi)星細胞的激活，不同運動（有氧/抗阻）對I 型和II 型肌纖維同時起作用，而且活體研究中骨骼肌纖維中同時發(fā)生著有氧代謝和糖酵解反應。因而本研究認為，運動強度、時間和頻次3 種因素均能影響運動對衛(wèi)星細胞激活，三者之間是互相聯(lián)系和共同發(fā)生的。相同運動強度隨著時間和次數(shù)增多機體疲勞程度增加后，相對強度逐步提升，運動時間與頻數(shù)之間成正相關，因此，三者之間共同影響運動刺激衛(wèi)星細胞的激活。

2 運動延緩和改善Sarcopenia 衛(wèi)星細胞的研究進展

2.1 運動激活衛(wèi)星細胞改善Sarcopenia 骨骼肌的研究進展

Sarcopenia 在世界范圍內的發(fā)病率顯著上升，我國是“老齡化問題”較為嚴重的國家之一，應予以高度重視。Sarcopenia 的發(fā)生主要以骨骼肌量（質量和數(shù)量）的丟失和肌肉力量下降為特征，骨骼肌功能的缺失常伴隨著跌倒、骨折甚至死亡（Sousa-Victor et al.,2016；Suzman et al.,2015）。骨骼肌進程性的丟失隨年齡逐步增加，起始于40 歲并以8%/10年的速率遞增，至70 歲后將以15%/10年的速率激增（Sousa-Victor et al.,2016）。研究認為，衰老機體的骨骼肌衛(wèi)星細胞數(shù)量、活性等均下降（Lacraz et al.,2015；Nederveen et al.,2018），是導致增齡性骨骼肌丟失的重要原因。

1）衰老提高衛(wèi)星細胞激活難度：Snijders 等（2014a）和Dreyer 等（2006）分別對青年組和老年組進行抗阻運動研究發(fā)現(xiàn)，老年組衛(wèi)星細胞的激活情況顯著低于青年組，表明，衰老會導致衛(wèi)星細胞活性的延緩；2）衰老下調衛(wèi)星細胞數(shù)量：Verdijk 等（2014）以0～75 歲的不同人群為研究對象研究發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)星細胞的數(shù)量隨年齡提升而下降，該結論與另一項研究結果一致，老年組的衛(wèi)星細胞數(shù)量顯著低于青年組（Snijders et al.,2017）。Motohashi 等（2014）和Lacraz 等（2015）對比老年小鼠和青年小鼠發(fā)現(xiàn)，老年小鼠肌纖維中的衛(wèi)星細胞數(shù)量顯著下降；3）衰老弱化衛(wèi)星細胞重塑能力：衰老導致衛(wèi)星細胞微環(huán)境的改變迫使衛(wèi)星細胞重塑能力弱化，多項獨立實驗均證實，將年老小鼠的衛(wèi)星細胞移植進入年輕鼠的微環(huán)境中，能恢復衛(wèi)星細胞的功能（Conboy et al.,2005；Sousa-Victor et al.,2014；Villeda et al.,2011），另有研究發(fā)現(xiàn)，青年和老年群體經過急性運動后衰老的衛(wèi)星細胞重塑能力變弱（Dreyer et al.,2006）。

人體實驗研究認為，運動能夠影響衛(wèi)星細胞的數(shù)量和功能：Snijders 等（2014b）對老年組（73±1 歲）的蹬腿和伸腿肌群進行運動訓練，取股外側肌作為活檢肌肉，發(fā)現(xiàn)，運動72 h 后衛(wèi)星細胞顯著增多；Nederveen 等（2016）對老年組（67±4 歲）進行腿部訓練，結果顯示，一次急性抗阻運動后，老年組的衛(wèi)星細胞和激活狀態(tài)的衛(wèi)星細胞數(shù)量顯著增多，并發(fā)現(xiàn)，年輕組的衛(wèi)星細胞更接近于毛細血管；Dreyer 等（2006）通過老年受試者進行急性運動觀察對衛(wèi)星細胞的影響，研究發(fā)現(xiàn)，老年受試者24 h 后衛(wèi)星細胞數(shù)量增長了51%顯著低于青年組的141%；Verdijk 等（2009）發(fā)現(xiàn)，經過12 周的抗阻運動后衛(wèi)星細胞顯著性增加，且蹬腿量增加25%～30%，股四頭肌的橫截面積增加6%～9%。在研究不同肌纖維類型中衛(wèi)星細胞含量時發(fā)現(xiàn)，其分布存在差異性，慢?。ū饶眶~肌）中衛(wèi)星細胞的含量是快?。劰乔凹。┑?～4 倍（Mackey et al.,2009），并且，在同一肌肉中I 型肌纖維中的衛(wèi)星細胞含量顯著高于II 型肌纖維（Snijders et al.,2017；Yin et al.,2013）。但運動（特別是抗阻運動）在促進衛(wèi)星細胞數(shù)量和肌纖維橫截面積增長時，多發(fā)生在II 型肌纖維上（Snijders et al.,2017）。Snijders 等（2017）還發(fā)現(xiàn)，經過12 周和24 周的抗阻運動后，老年組的II 型肌纖維粗大，并且II 型肌纖維上的衛(wèi)星細胞數(shù)量顯著增多，毛細血管豐富組通過鍛煉后更有利于II 型肌纖維的肥大、衛(wèi)星細胞的增多和激活，且經過抗阻運動后具有Pax7 標記的衛(wèi)星細胞更接近于毛細血管。

衰老機體骨骼肌中衛(wèi)星細胞激活難度雖然較年輕機體困難許多，但通過一定的運動訓練也能提升衛(wèi)星細胞的效果，尤其是抗阻運動能提升毛細血管的數(shù)量、密度，為肌纖維提供必要的氧份和營養(yǎng)物質，最終改善衰老機體的骨骼肌質量、橫截面積等（Binder et al.,2005；Bunout et al.,2001；Suetta et al.,2008）。

圖1 Sarcopenia 對骨骼肌及衛(wèi)星細胞功能的影響Figure 1.Effect of Sarcopenia on Skeletal Muscle and Satellite Cell Function

2.2 運動延緩和改善Sarcopenia 衛(wèi)星細胞的機制

2.2.1 運動可調控骨骼肌細胞外基質成分

為探究干細胞感知與作用于基質彈性和信號傳導的機制，Engler 等（2006）通過不同硬度的培養(yǎng)基對細胞間質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）進行分類培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，不同底物彈性（剛度）對干細胞的分化組織類型有極高的相關性，硬度從小到大分別為神經細胞（0.1～1 KPa）、成肌細胞（8～17 KPa）和成骨細胞（25～40 KPa）。Boonen等（2009）首次使用生物力學方式對衛(wèi)星細胞細胞外基質的剛度與衛(wèi)星細胞重塑過程進行研究，利用可調剛度的培養(yǎng)基對衛(wèi)星細胞進行離體培養(yǎng)，結果顯示，壓強在21 kPa時，更有利于骨骼肌衛(wèi)星細胞的分化作用，研究還認為，存在多聚賴氨酸和層粘連蛋白的培養(yǎng)基中促進骨骼肌的重塑。通過利用剛性可調式的水凝膠，衛(wèi)星細胞在楊氏模型（young's modulus）剛性強度為12 kPa 時增殖情況最好（Trensz et al.,2015），當強度增加到18 KPa 時（模擬觀察到受損衰老肌纖維）衛(wèi)星細胞進行分化。衛(wèi)星細胞的微環(huán)境由多糖、蛋白聚糖和膠原蛋白等物質構成復雜結構，其中最為廣泛的是膠原蛋白、纖連蛋白、整合素及層粘連蛋白等（Yin et al.,2013）。對衰老骨骼肌的基底膜研究發(fā)現(xiàn)其改變不規(guī)則，且呈現(xiàn)出增厚片層等物質，還發(fā)現(xiàn)膠原蛋白家族的顯著增多，這對衛(wèi)星細胞發(fā)揮正常功能不利（Brack et al.,2016；Thomas et al.,2015）。衛(wèi)星細胞的微環(huán)境剛度直接駕馭衛(wèi)星細胞的命運（激活、增殖、分化、融合等），因而衛(wèi)星細胞的狀態(tài)與細胞外基質成分極為相關。

1）運動下調細胞外基質中的膠原蛋白。轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是通過與Smad作用后促進成肌纖維細胞增殖，誘導I 型膠原蛋白在細胞外基質合成，Czarkowska-Paczek B（2009）的小鼠實驗證明，一次急性運動后可下調TGF-β1 mRNA 水平。Emter 等（2010）發(fā)現(xiàn)，10月齡的尤卡坦半島微型豬經過15 周的低強度間歇訓練有效改善了心肌功能并抑制線粒體功能障礙，研究認為，該現(xiàn)象是通過增加左心室纖維（23%）和減少膠原蛋白（36%）沉積實現(xiàn)的。Derumeaux 等（2018）發(fā)現(xiàn)，8 只6～18月齡小鼠通過4 周的游泳訓練后，左心室內膜的膠原蛋白沉積相對于對照組顯著下降。Alves 等（2014）對慢性心力衰竭大鼠進行為期8 周的抗阻訓練（4次/周，4 組/次，重復次數(shù)為10～12 次，運動強度為65%～75% 1 RM），發(fā)現(xiàn)運動干預能改善大鼠的心臟功能、力量、膠原蛋白沉積和炎癥分布的改善。

2）運動上調基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）。MMPs 又稱為解膠酶，是一類依賴于鋅和鈣的水解蛋白酶主要負責細胞外基質的降解，其主要靶點目標是細胞外基質上的膠原蛋白。MMPs 主要有兩個亞型為MMP2和MMP9，最早發(fā)現(xiàn)MMP9的提升可導致骨骼肌肥大和Akt/ mTOR 信號通路的上調。Ogasawara 等（2014）采用單次電刺激對SD 大鼠進行骨骼肌訓練（共5 組，5 s 時間刺激×5次/組，5 s間隔，組間休息3 min），右腿作為實驗組，左腿為對照，研究認為，單次電刺激可顯著提升MMP2 和MMP9，并未發(fā)現(xiàn)膠原蛋白IV、層粘連蛋白、α7 整合素的改變，有研究發(fā)現(xiàn)，3月齡的大鼠進行為期8 周（3 次/周）的低強度和高強度抗阻運動，兩種運動強度都能提升MMP2 的表達，且認為MMP2 與血乳酸有強相關性（Deus et al.,2012）。

綜上所述，運動后衛(wèi)星細胞外基質的組成發(fā)生變化，膠原蛋白數(shù)量下降，可通過激活解膠酶MMP2/9 清除膠原蛋白，扭轉衰老所引起的衛(wèi)星細胞的微環(huán)境，進而促進其激活。

2.2.2 運動可促進細胞自噬的發(fā)生

隨著衰老的不斷加劇，嚙齒動物和人類骨骼肌的自噬功能逐步消逝。實驗研究認為，隨著年齡的增加會導致動物線粒體紊亂并出現(xiàn)自噬的進程性下降，包括降低自噬表達和較低的自噬水平（Sebastian et al.,2016）。Demontis 等（2010）認為，在骨骼肌衰老過程保持自噬可以保護果蠅不發(fā)生與年齡相關的骨骼肌功能障礙，并可以通過FoxO、4E-BP 信號通路來延長壽命。有研究發(fā)現(xiàn)，一次急性的抗阻運動可以提升不同人群（老年和青年）骨骼肌的降解和自噬能力（Fry et al.,2011）。研究顯示，阻斷自噬將阻礙衛(wèi)星細胞的激活，自噬極可能提供衛(wèi)星細胞激活時所需的亞細胞器（Lee et al.,2019；Tang et al.,2014）。

運動可通過促進自噬改善衰老導致的骨骼肌力量和數(shù)量丟失。Kim 等（2013）比較老年和青年鼠之間的自噬相關基因7（Autophagy-related gene 7，Atg7）、溶酶體相關膜蛋白等，趾長伸肌和腓腸肌的表達低于青年小鼠，老年小鼠經過8 周跑臺運動（16.4 m/min，5°坡度，40 min/天，一周5 次），檢測到運動后Beclin-1、Atg7 顯著提升，還增加IGF-1/IGF-1R 表達量、腺苷5'-磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）表達和AMPK 磷酸化和FOXO3a 磷酸化水平。White 等（2016）等探索了骨骼肌衰減癥的分子機制，采用C57BL/6J 小鼠15月齡開始抗阻跑輪運動直到23月齡，認為，長期的抗阻運動顯著改善了線粒體和自噬體通路的一些標志物，并延緩骨骼肌衰減癥狀。通過選用24月齡的C57BL/6J 雄性小鼠進行單次游泳運動，研究表明，急性有氧運動上調了衰老小鼠腓腸肌的應激誘導蛋白2（Sestrin2，Sesn2），并誘導多種自噬標志物的包括Atg5、Atg7、p62 和自噬標志物輕鏈3（light chain 3，LC3）-II 蛋白水平（Lenhare et al.,2017）。構建動物模型也得到運動可促自噬提升的結果，D-半乳糖構建的小鼠衰老模型，通過30 次游泳訓練（60 min/天，5 天/周，共42 天）觀察到通過訓練可減少衰老的萎縮程度，通過電鏡觀察自噬體增多，噬絲分裂激活等自噬信號增強現(xiàn)象，同時藥物結合運動組可通過激活AMPK-FOXO3a 信號通路誘導自噬發(fā)生（Fan et al.,2017）。Kwon 等（2015）對注射氯喹制造肌肉降解的模型，進行分組對照組，氯喹注射組和氯喹注射+訓練組（每周5 次注射+16 周訓練），研究結果認為，氯喹注射+訓練組最大攜重能力抗阻訓練后可以顯著的提升，9 周抗阻運動有效阻止肌肉丟失和增強肌力，通過降低LC31/LC3-1比率，減少p62 蛋白水平，增加自噬調節(jié)蛋白，包括Beclin-1，ATG5127 和溶酶體。研究認為，利用氯喹誘導自噬能力損害，可通過抗阻運動得到改善，規(guī)律性的運動訓練可以延緩肌肉衰減的發(fā)生，通過p62 蛋白加強自噬水平進而提高肌肉功能和力量。

綜上所述，運動可提升動物模型及衰老個體的細胞自噬調節(jié)功能，自噬可為衛(wèi)星細胞提供必需的物質，同時激活衛(wèi)星細胞并參與增殖、遷徙、融合等過程。

2.2.3 運動可降低骨骼肌氧化應激水平

衰老將導致骨骼肌肌力和肌肉體積的下降，直接指向衛(wèi)星細胞的老化，其中，損傷蛋白的集聚、線粒體功能失調、表觀遺傳學的改變、活性氧（Reactive oxygen species，ROS）代謝毒素的積累和DNA 損傷是衰老干細胞的標志（Oh et al.,2014）。Harman（1956）的“衰老自由基理論”認為，衰老導致的退行性疾病是由于細胞和組織持續(xù)的受到自由基的攻擊造成的。

1）衰老會使衛(wèi)星細胞ROS 水平增加（Szentesi et al.,2019）：Bortoli 等（2003）提取不同年齡人體的衛(wèi)星細胞進行基因表達分析，認為，不同年齡及不同增殖狀態(tài)的衛(wèi)星細胞的基因表達存在很大差異。衰老的衛(wèi)星細胞中線粒體總量下降，產生的三磷酸腺苷（ATP）整體下降，且線粒體產生的ATP 遠多于所需利用的ATP，研究還顯示，衰老的衛(wèi)星細胞增加超氧化物/線粒體質量和過氧化氫/線粒體質量的比率（Minet et al.,2012）。2）衰老的衛(wèi)星細胞中抗氧化酶的活性下降：衰老導致衛(wèi)星細胞中ROS 的異常積累，且發(fā)現(xiàn)過氧化氫酶和谷胱甘肽轉移酶的抗氧化活性較年輕人顯著降低（Fulle et al.,2005）；Miller 等（2012）也證明，衰老小鼠骨骼肌中ROS 的顯著增加，而谷胱甘肽水平下降，核因子E2 相關因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2-/-）抗氧化能力受損。Vettor 等（2009）認為，在衰老導致的高ROS 水平環(huán)境下，誘導衛(wèi)星細胞向脂肪形成的表型轉變，解釋了Sarcopenia人群中脂肪組織增多的現(xiàn)象。

運動可促進衰老骨骼肌及衛(wèi)星細胞活性氧的降低。Radak 等（2008）的研究認為，單次抗阻或簡單的運動可降低機體中ROS，而中等強度或高強度運動會產生更多的活性氧，同時會刺激抗氧化酶的顯著增加，因而總體ROS水平下降。Kuwahara 等（2010）為探索氧化應激對骨骼肌的病理意義，制作了骨骼肌特異性超氧化物歧化酶缺陷SOD2-/-小鼠，突變小鼠受到運動的干擾后，氧化損傷激增，ATP 含量下降現(xiàn)象。Abruzzo 等（2013）對2月齡大鼠進行14 周跑臺運動（1 h/天，3 天/周），結果顯示，抗氧化酶和氧化酶都顯著增加，且發(fā)現(xiàn)，中等強度的訓練可以誘導小鼠的ROS 適應。另外，離體實驗也證明通過外源性抗氧化物的補給，可有效改善衰老衛(wèi)星細胞的活性，減少線粒體相關的凋亡和細胞老化癥狀（Betters et al.,2008；Haramizu et al.,2017）。

綜上，衰老骨骼肌中較高的ROS 水平將給予衛(wèi)星細胞的生存和功能等造成不利的外在條件，但運動可以調控衛(wèi)星細胞及微環(huán)境中的氧化和抗氧化水平，一方面運動增加了氧化應激水平，另一方面，運動積極誘導激活更多的抗氧化酶，因而起到下調衰老骨骼肌的ROS/RNS 水平，進而調控衰老骨骼肌。

圖2 運動通過激活衛(wèi)星細胞功能延緩和改善Sarcopenia 的機制Figure 2.The Mechanism of Exercise in Delaying and Improving Sarcopenia by Activating Satellite Cell Function

3 小結

Sarcopenia 的主要表征為骨骼肌質量減少和肌力下降，衰老骨骼肌衛(wèi)星細胞的老化/失活是造成Sarcopenia 的重要原因。運動可通過改善衛(wèi)星細胞及微環(huán)境的變化（氧化還原、細胞外基質、細胞自噬），激活衛(wèi)星細胞使其發(fā)揮自我更新和定向分化的干細胞功能，促進衰老骨骼肌的修復和骨骼肌肥大等現(xiàn)象的發(fā)生，最終可延緩和改善衰老機體Sarcopenia 的癥狀。

研究表明，實驗對象年齡太大會導致衛(wèi)星細胞難以激活，雖然衰老的衛(wèi)星細胞可通過運動改善Sarcopenia，但過度衰老的動物或人類骨骼肌衛(wèi)星細胞將出現(xiàn)不可逆轉的轉變，因此，建議及早進行運動干預，可有效激活衛(wèi)星細胞預防/延緩和改善Sarcopenia 的癥狀。