劉 丹， 李 梅， 王玉娥， 姜 爍， 尤麗麗， 黎 鋒△， 李 欣, 4△

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 1內(nèi)分泌科， 2神經(jīng)科， 廣東 廣州 510120；3林芝市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科， 西藏 林芝 860000； 4廣東省人民醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué)部， 廣東 廣州 510080)

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，入藏旅游、工作和生活的人數(shù)明顯增加，高原環(huán)境對(duì)人體健康的影響也備受關(guān)注。影響人體的高原環(huán)境因素主要為高海拔所伴隨的低壓、低氧。從平原進(jìn)入高原、暴露于高海拔低氧環(huán)境，可刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列“應(yīng)激性”或“適應(yīng)性”改變。機(jī)體對(duì)高原低氧產(chǎn)生代償性調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而恢復(fù)機(jī)體生理機(jī)能和作業(yè)能力的這一獲得性適應(yīng)過(guò)程被稱為“高原習(xí)服(acclimatization)”，具有一定的時(shí)間依賴性。甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)人體代謝和應(yīng)激反應(yīng)的重要激素，參與了機(jī)體對(duì)高原低氧的適應(yīng)性反應(yīng)。在高原習(xí)服適應(yīng)過(guò)程中，也伴隨有血糖和血脂等代謝指標(biāo)的改變。糖脂代謝異常不僅是代謝綜合征的重要亞組分，也與動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，海拔高度對(duì)糖脂代謝的影響報(bào)道較少且結(jié)論不一致。本研究擬通過(guò)觀察健康成人進(jìn)駐3 000 m高原后甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、血糖及血脂譜的變化，探討中等度高海拔低氧環(huán)境對(duì)糖脂代謝的影響。

材 料 和 方 法

1 研究對(duì)象

本研究納入了2018年5月由廣東(平均海拔<50 m)派駐西藏林芝(平均海拔約3 000 m)進(jìn)行援建工作的健康成人共48名，其中男性26名，年齡(35.96±5.54)歲；女性22名，年齡(35.23±7.64)歲。排除有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心肺疾病、甲狀腺疾病及其他慢性疾病史，或服用減重藥物或激素類藥物等。本研究獲林芝市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(CFDA 2015S00011)，所有受試者簽署知情同意書(shū)。

2 研究方法

受試者在進(jìn)藏當(dāng)天接受人體數(shù)據(jù)測(cè)量并留取空腹靜脈血樣本作為其基線資料，隨后乘飛機(jī)進(jìn)藏。進(jìn)藏第1～3天稍作休息調(diào)整，可以慢走，避免劇烈活動(dòng)。自進(jìn)藏第4天開(kāi)始從事日常工作和生活，身體活動(dòng)量比進(jìn)藏前減少。觀察期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)鍛煉，不限制進(jìn)食。其它生活習(xí)慣保持不變。

采集所有受試者在進(jìn)藏前基線及進(jìn)藏1月和3月時(shí)的人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)，包括腰圍(waist circumfe-rence, WC)、身高和體質(zhì)量(body mass)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為體質(zhì)量/身高2(kg/m2)；并留取其空腹靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose, FPG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)及尿酸(uric acid, UA)。血清非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C)為T(mén)C與HDL-C的差值。

留取受試者在進(jìn)藏前基線及進(jìn)藏1周、1月和3月時(shí)空腹靜脈血進(jìn)行甲狀腺相關(guān)激素和腎上腺皮質(zhì)激素檢測(cè)，檢測(cè)方法均采用直接化學(xué)發(fā)光法，使用儀器為ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyroxine, FT3)正常參考值范圍為3.5～6.5 pmol/L，批間變異為 3.1%～3.4%，批內(nèi)變異為1.7%～4.0%；游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)的正常參考值范圍為11.5～22.7 pmol/L，批間變異為2.33%～4.00%，批內(nèi)變異為2.23%～3.33%；促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)正常參考值范圍為0.55～4.78 mU/L，批間變?yōu)?.20%～2.35%，批內(nèi)變異為1.44%～2.85%。血皮質(zhì)醇(cortisol)正常參考值范圍為118.6～618.0 nmol/L，批間變異為4.4%～6.0%，批內(nèi)變異為2.9%～4.2%。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，并經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布資料后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究指標(biāo)各時(shí)點(diǎn)變化總體比較采用單因素重復(fù)測(cè)量的方差分析，而各時(shí)點(diǎn)變化兩兩比較采用Bonferroni法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

進(jìn)藏暴露于高原環(huán)境第1～3天，48名受試者中有2名出現(xiàn)輕度的頭暈、頭痛和心悸，經(jīng)間斷吸氧并休息后癥狀緩解。余受試者未訴不適。

1 暴露于高原低氧環(huán)境對(duì)體質(zhì)量、腰圍、血紅蛋白和血生化指標(biāo)的影響

與進(jìn)藏前基線相比，受試者的體質(zhì)量及BMI在進(jìn)藏1月～3月似呈線性趨勢(shì)逐步下降(P<0.05)，而腰圍則無(wú)明顯變化；對(duì)受試者的血液指標(biāo)檢測(cè)分析表明，其血紅蛋白濃度在進(jìn)藏1月和3月逐漸增高；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞比容在進(jìn)藏1月上升并維持；其空腹血糖水平在進(jìn)藏1月明顯降低；血清總膽固醇水平在進(jìn)藏3月較其基線水平下降,非高密度脂蛋白膽固醇水平在進(jìn)藏1月較其基線水平下降；而其他血脂指標(biāo)無(wú)顯著變化；血尿酸水平也在進(jìn)藏1月和3月逐漸增高,見(jiàn)表1。

表1 暴露于中等度高海拔環(huán)境后人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)及血液檢測(cè)指標(biāo)的變化

BMI: body mass index; WC: waist circumference; Hb: hemoglobin; RBC: red blood cells; Hct: hematocrit; FPG: fasting plasma glucose; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein choleste-rol; non-HDL-C: non-high-density lipoprotein cholesterol; UA: uric acid.▲Non-normally distributed data, expressed as median and interquartile range.*P<0.05,**P<0.01vsbaseline group;#P<0.05,##P<0.01vs1 month group.

將受試者按性別進(jìn)行分組后進(jìn)一步分析表明，男性組的體質(zhì)量及BMI在進(jìn)藏3月才下降，而女性組的體質(zhì)量及BMI早在進(jìn)藏1月即降低；2組受試者的空腹血糖水平均在進(jìn)藏1月明顯降低；2組受試者的非高密度脂蛋白膽固醇水平和男性組的血清總膽固醇水平在進(jìn)藏后均有降低趨勢(shì)，但在不同時(shí)點(diǎn)之間變化無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表1。

2 暴露于高原低氧環(huán)境對(duì)甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素的影響

與進(jìn)藏前基線相比，受試者的FT4水平在進(jìn)藏1周上升，此后維持在較高水平(P<0.01)；FT3水平在進(jìn)藏1月內(nèi)的波動(dòng)無(wú)顯著差異，但在進(jìn)藏3月降低(P<0.01)；而FT4/T3比值在進(jìn)藏1周上升，在1周～1月之間處于平臺(tái)期，在進(jìn)藏3月又進(jìn)一步升高；TSH水平則在進(jìn)藏1周降低，在進(jìn)藏1月和3月有所回升，但仍低于其基線水平，見(jiàn)表2。

與進(jìn)藏前基線相比，受試者的血皮質(zhì)醇水平在進(jìn)藏1周明顯升高，在進(jìn)藏1月回落，但仍高于其基線水平(P<0.01)，進(jìn)藏3月的血皮質(zhì)醇水平與1月相比無(wú)明顯改變,見(jiàn)表2。

表2 暴露于中等度高海拔環(huán)境后甲狀腺功能和皮質(zhì)醇分泌水平的變化

**P<0.01vsbaseline group;?P<0.05，??P<0.01vs1 week group;#P<0.05，##P<0.01vs1 month group.

討 論

國(guó)際高山醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)根據(jù)海拔高度對(duì)人體的影響進(jìn)行了區(qū)域劃分，其中1 500～3 500 m之間的區(qū)域被劃分為高海拔地區(qū)，而超過(guò)3 500 m的區(qū)域則被劃分為超高或極高海拔地區(qū)[1]。2 500～3 000 m則通常被認(rèn)為是低氧導(dǎo)致機(jī)體血氧飽和度降低并引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列適應(yīng)性反應(yīng)的臨界海拔高度。本研究選擇了平均海拔高度約3 000 m左右的西藏林芝地區(qū)，結(jié)果表明，平原居民進(jìn)駐于此中等度高海拔地區(qū)后血皮質(zhì)醇和甲狀腺激素水平產(chǎn)生適應(yīng)性改變，體重、空腹血糖、總膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇水平下降。

進(jìn)入高原初期，高海拔低壓低氧環(huán)境所致的機(jī)體血氧飽和度降低可激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，促進(jìn)“應(yīng)激激素”如腎上腺皮質(zhì)激素和兒茶酚胺釋放。研究表明，暴露于高原低氧環(huán)境可使機(jī)體皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲基腎上腺素水平增高；皮質(zhì)醇分泌量隨海拔高度增加而增多[2-5]。在海拔3 500～5 000 m的中等高度高原，皮質(zhì)醇水平的變化可不依賴于ACTH[2,5]。腎上腺上分布有交感神經(jīng)支，低氧狀態(tài)下交感神經(jīng)系統(tǒng)激活致腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)血流量增加，可能是導(dǎo)致血皮質(zhì)醇水平增加且不依賴于ACTH的原因。本研究中，受試者血皮質(zhì)醇水平在進(jìn)入3 000 m高原的第1周明顯升高，提示機(jī)體已開(kāi)始出現(xiàn)適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)。

正常人早晨醒后第1小時(shí)內(nèi)的皮質(zhì)醇水平迅速升高呈尖峰狀，這個(gè)現(xiàn)象被稱為皮質(zhì)醇醒覺(jué)反應(yīng)(cortisol awakening response, CAR)，是檢測(cè)HPA軸功能的可靠指標(biāo)。有作者以早晨醒后第1個(gè)30 min唾液皮質(zhì)醇升高值(CARi)及其曲線下面積(CARauc)作為測(cè)定指標(biāo)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)非高原居民登山者從3 540 m高原進(jìn)入4 800 m的更高海拔地區(qū)后皮質(zhì)醇水平升高，皮質(zhì)醇分泌模式加強(qiáng)，而世居高原的夏爾巴人則無(wú)此改變，提示這種皮質(zhì)醇水平和分泌模式的改變可能是尚未習(xí)服者的HPA軸高原環(huán)境反應(yīng)的表現(xiàn)[5]。另一研究也發(fā)現(xiàn)，平原居民在抵達(dá)海拔3 500 m的高原停留4周后再進(jìn)入海拔5 040 m的高原，其血皮質(zhì)醇濃度不再進(jìn)一步增高，表明一旦在海拔相對(duì)較低處產(chǎn)生習(xí)服，后續(xù)的適應(yīng)則無(wú)需更高的皮質(zhì)醇濃度[6]。本研究結(jié)果顯示，延遲暴露于高原環(huán)境至1月，受試者的血皮質(zhì)醇水平較暴露于高原環(huán)境1周時(shí)降低，但仍高于暴露前基線水平。繼續(xù)暴露于高原環(huán)境至3月，則血皮質(zhì)醇水平不再明顯變化。這提示本研究中納入的受試人群在海拔約3 000 m的中度高原停留1月已基本產(chǎn)生高原習(xí)服適應(yīng)。

下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid, HPT)激素是機(jī)體對(duì)應(yīng)激適應(yīng)性調(diào)節(jié)和維持能量代謝的重要激素，也參與了高原習(xí)服過(guò)程。T4是甲狀腺分泌釋放的主要激素，在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為T(mén)3而發(fā)揮生理作用。由于T4比T3半衰期長(zhǎng)，因而檢測(cè)T4水平更能反映甲狀腺在高原適應(yīng)中的功能狀態(tài)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高原環(huán)境者的甲狀腺激素尤其是T4(或FT4)水平及T4/T3比值升高[2-4]。進(jìn)一步研究表明，研究對(duì)象在暴露于高原環(huán)境后促甲狀腺激素釋放激素刺激的TSH反應(yīng)以及TSH刺激的T3、T4分泌與在平原時(shí)相比均無(wú)明顯變化，提示高原低氧環(huán)境所致的甲狀腺激素水平升高獨(dú)立于TSH變化[2]。本研究與上述結(jié)果一致，也觀察到受試者在進(jìn)入高原地區(qū)后血FT4水平和FT4/FT3比值升高。本研究中，TSH水平在進(jìn)入高原第1周明顯下降，此后雖有回升，但仍低于其基線水平，提示TSH水平的降低可能是升高的甲狀腺激素對(duì)下丘腦-垂體負(fù)反饋調(diào)節(jié)所致。有研究證實(shí)，甲狀腺激素可增加紅細(xì)胞2,3-二磷酸甘油酸水平，從而使氧解離曲線右移以增加組織供氧[7]，促進(jìn)機(jī)體對(duì)高原環(huán)境的習(xí)服。初入高原者甲狀腺激素水平的增高提示機(jī)體產(chǎn)生了應(yīng)激性保護(hù)反應(yīng)，即通過(guò)提高甲狀腺軸功能以抵御高原缺氧損傷。高原環(huán)境影響甲狀腺激素水平變化的機(jī)制尚未明確。甲狀腺上分布有交感神經(jīng)支，高原低氧誘導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮性增加可能加速甲狀腺激素的分泌釋放[2]。此外，低氧刺激HPA軸系統(tǒng)，使兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素合成、釋放增加，抑制TSH 釋放及 5′-脫碘酶活性，從而抑制外周組織將 T4 轉(zhuǎn)化為T(mén)3[8]。本研究觀察到暴露于高原環(huán)境至3月時(shí)FT3水平下降且FT4/FT3進(jìn)一步升高，這可能是T4向T3轉(zhuǎn)化受抑制的結(jié)果。但是，也有高原低氧環(huán)境對(duì)甲狀腺激素水平無(wú)影響[9]、甚至降低[10]的報(bào)道，這可能與研究對(duì)象所處的海拔高度、進(jìn)入高原時(shí)間長(zhǎng)短、活動(dòng)量、甚至飲食中碘含量等多種因素有關(guān)。

本研究中，觀察對(duì)象在進(jìn)入高原2～3 d稍作休整后進(jìn)行日常工作生活，其身體活動(dòng)量較之前在平原地區(qū)明顯較少，仍被觀察到明顯的體重下降，提示高原低壓低氧環(huán)境有獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)鍛煉等生活方式干預(yù)之外的降低體重效應(yīng)[11-12]。進(jìn)入高原初期體重下降的原因可能與體內(nèi)水分丟失有關(guān)，而在后期則主要與體內(nèi)脂肪量減少相關(guān)[12-13]。本研究未觀察到腰圍的減少，推測(cè)與高原習(xí)服過(guò)程中腎上腺皮質(zhì)激素相對(duì)高水平導(dǎo)致的脂肪分布改變有關(guān)。對(duì)高原環(huán)境降低體重作用機(jī)制的相關(guān)研究表明，進(jìn)入高原環(huán)境后機(jī)體基礎(chǔ)代謝率升高，因而推測(cè)甲狀腺功能增強(qiáng)和/或交感神經(jīng)興奮性增加在高原減重效應(yīng)中起了一定的作用。食欲減退、攝食量減少也是導(dǎo)致體重下降的原因之一，低氧誘導(dǎo)因子1誘導(dǎo)leptin表達(dá)和合成分泌增加可能參與其中[11]。

糖脂代謝異常不僅是代謝綜合征的重要組分，也是心腦血管事件防治干預(yù)的靶點(diǎn)。幾項(xiàng)在1 700～2 800 m的“中等度高海拔”地區(qū)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，中等度高海拔地區(qū)居民較平原居民代謝綜合征及其亞組分異常如高血糖的發(fā)生率低[14]；對(duì)長(zhǎng)期生活在平原地區(qū)的代謝綜合征患者研究表明，中等度高海拔環(huán)境聯(lián)合徒步活動(dòng)不僅可降低其體重，也可改善其糖耐量狀態(tài)，升高HDL-C水平[13, 15]。本研究選擇的海拔高度約3 000 m，也發(fā)現(xiàn)了此中等度高海拔環(huán)境有降低空腹血糖的作用。海拔高度對(duì)血脂影響的研究結(jié)果卻不一致，存在較大的爭(zhēng)議。我國(guó)一項(xiàng)具有代表性較大樣本量的數(shù)據(jù)分析表明，居住在3500 m以上與升高的血清總膽固醇、甘油三酯和LDL-C水平相關(guān)，而居住在1 000～3 000 m與低的HDL-C水平相關(guān)，提示超高海拔增加居民血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)[16]。另一項(xiàng)對(duì)代謝綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，在1 900 m的中等度海拔區(qū)域活動(dòng)鍛煉可降低其總膽固醇、LDL-C和甘油三酯水平，改善血脂代謝[17]。高原低氧環(huán)境影響血脂譜變化的機(jī)制不明，可能與低氧誘導(dǎo)的脂肪利用和氧化酶活性改變有關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，暴露于3 000 m高原環(huán)境后血總膽固醇和non-HDL-C水平下降；non-HDL-C是心血管危險(xiǎn)度的有效預(yù)測(cè)因子和降脂治療的第二靶目標(biāo)，對(duì)其有效的干預(yù)有助于減緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程。此外，甲狀腺激素對(duì)能量和糖脂代謝等有廣泛的調(diào)節(jié)作用，本研究未觀察到甲狀腺激素水平的變化與糖脂代謝指標(biāo)變化之間的關(guān)系，可能與本研究例數(shù)偏少有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，海拔高度約3 000 m的高原環(huán)境易被人體適應(yīng)；生活在此中等度高海拔低氧環(huán)境可能降低代謝綜合征和/或動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。本研究的不足之處是樣本量偏小，觀察時(shí)間稍短。下一步應(yīng)擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)觀察時(shí)間，并將研究擴(kuò)展到具有心血管高危因素的人群中，以進(jìn)一步探討中等度高海拔低氧環(huán)境對(duì)人體健康的影響。

致謝：感謝廣東省2018年度柔性援藏醫(yī)療隊(duì)全體隊(duì)員在本研究數(shù)據(jù)資料收集過(guò)程中給予的支持和幫助！