郭冰心，孫付霞

（河南省駐馬店中醫(yī)院，河南 駐馬店 463000）

宮頸癌是發(fā)病率僅次于乳腺癌的女性惡性腫瘤，全球每年約有50萬例新發(fā)病例，死亡病例達(dá)25萬例[1]，其中大部分病例發(fā)生在發(fā)展中國家，我國的宮頸癌病例數(shù)占全球85%左右，死亡率約占全球的1/3[2]。早期宮頸癌通過子宮全切術(shù)或放射治療，5年生存率可達(dá)80%～90%，但晚期宮頸癌（ⅡB期～ⅣA期）患者的生存率較低，治療失敗率增加到40%～60%，復(fù)發(fā)的宮頸癌患者化療緩解率介于20%～36%，生存期小于1年[3-4]。

目前，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是晚期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。鉑類是宮頸癌化療中最有效的化療藥物之一，常作為聯(lián)合化療的主要藥物，與紫杉醇、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康等聯(lián)合使用[6]。紫杉醇和伊立替康在化療中的應(yīng)用效果已得到肯定，本研究旨在比較順鉑聯(lián)合紫杉醇和順鉑聯(lián)合伊立替康化療治療晚期宮頸癌的效果，從而為晚期宮頸癌的化療用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查確診為宮頸癌；②影像學(xué)檢查顯示盆腔外臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③無妊娠、無腦轉(zhuǎn)移，有可測量的腫瘤病灶；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況（performance status，PS）0～ 2分；⑤治療前 1個(gè)月未接受過化療、放療和手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它部位惡性腫瘤者；②伴心臟或肝腎功能異常者；③血常規(guī)和心電圖異常者；④不能耐受化療者；⑤同時(shí)使用其它抗腫瘤藥物者；⑥認(rèn)知障礙無法配合治療者；⑦不同意參與本研究者。

選擇2014年6月—2016年6月我院收治的60例晚期宮頸癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。其中一組接受紫杉醇聯(lián)合順鉑治療（taxol +platinum，TP 組），年齡 25～69歲，平均年齡（54.5±8.3）歲；另一組接受伊立替康聯(lián)合順鉑治療（irinotecan +platinum，IP組），年齡27～69歲，平均年齡（56.2±7.6）歲。兩組患者年齡、病理類型、ECOG評(píng)分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方案

TP組患者采用紫杉醇135 mg/m2，第1天；順鉑80 mg/m2，第2天，靜脈滴注，21 d為一個(gè)周期，至少2個(gè)周期。IP組采用伊立替康90 mg/m2，第1、8天；順鉑80 mg/m2，第2天，靜脈滴注，21 d為一個(gè)周期，至少2個(gè)周期?；熎陂g常規(guī)止吐、護(hù)胃處理，對(duì)白細(xì)胞下降者給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，每周復(fù)查血常規(guī)，每4周復(fù)查血生化及肝腎功能，治療前及2個(gè)周期治療后全面復(fù)查，記錄兩組接受治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評(píng)估依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]，于治療前及治療后對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，并評(píng)估治療效果：完全緩解（complete remission，CR），所有可見靶病灶完全消失；部分緩解（partial remission，PR），腫瘤靶病灶的最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小50%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶變化介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展（progression of disease，PD），腫瘤靶病灶的最大橫徑與最大垂直徑的乘積增加25%或有新發(fā)腫瘤出現(xiàn)；其中CR和PR至少持續(xù)4周。

客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

疾病控制率（DCR）=（CR+PR+ SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效治療結(jié)束后，每2個(gè)月隨訪1次，隨訪截止至2017年10月30日。記錄患者總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。OS為患者自治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間，PFS為患者自治療開始至疾病進(jìn)展或其他原因死亡的時(shí)間。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià)每個(gè)治療周期記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版本進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組間生存時(shí)間的比較采用Logrank檢驗(yàn)，P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

TP組CR 1例、PR 12例、SD 10例、PD 7例，IP組CR 1例、PR 16例、SD 8例、PD 5例；TP組和IP組患者的ORR分別為43.3%和56.7%，DCR分別為76.7%和83.3%。兩組ORR和DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組近期療效比較

2.2 遠(yuǎn)期療效

截止至2017年10月30日，TP組患者的隨訪時(shí)間為2～12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月，IP組患者的隨訪時(shí)間為1～13個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為6.5個(gè)月；TP組和IP組患者的OS分別為8.7個(gè)月和10.4個(gè)月，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為7.2～10.2個(gè)月和8.8～12.1個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.274）（圖1）；TP組和IP組患者的PFS分別為5.5個(gè)月和7.5個(gè)月，95% CI分別為4.6～6.4個(gè)月和6.7～8.3個(gè)月，IP組高于TP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.015）（圖2）。

圖1 兩組患者的總生存曲線

圖2 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線

2.3 不良反應(yīng)

化療期間，兩組白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TP組肝腎功能異常及脫發(fā)發(fā)生率高于IP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）；兩組惡心嘔吐和腹瀉等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

晚期宮頸癌患者通常已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而系統(tǒng)地化療可有效降低腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提高患者的生存率。近年來，越來越多的研究集中于晚期宮頸癌化療藥物的探索，并取得了一定的進(jìn)展，但晚期宮頸癌患者治療失敗率仍較高，平均生存期只有7～12個(gè)月，因此需要尋找新的化療方案或治療藥物。

伊立替康為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要作用于腫瘤細(xì)胞周期的S期，高濃度伊立替康可引起DNA雙鏈斷裂，并通過轉(zhuǎn)化為7-乙基-10羥基喜樹堿活性產(chǎn)物而發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。同時(shí)伊立替康也能使周圍正常細(xì)胞死亡，所導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害和膽堿能綜合征等，并且隨著藥物濃度的增加不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之增加，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用量或停止用藥[10]。有研究顯示，伊立替康單獨(dú)用于局部晚期宮頸癌化療有效率可達(dá)70%，但與鉑類、吉西他濱、氟尿嘧啶等聯(lián)合應(yīng)用可提高總有效率[11]，本研究采用順鉑聯(lián)合伊立替康化療治療晚期宮頸癌。

紫杉醇聯(lián)合順鉑是目前臨床治療宮頸癌的一線化療方案，紫杉醇具有廣泛的抗腫瘤作用，它主要作用于細(xì)胞微管系統(tǒng)，促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管有絲分裂過程，從而阻止腫瘤細(xì)胞分裂、增殖，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。由于紫杉醇不溶于水，使用時(shí)常采用聚氧乙烯蓖麻油等輔料助溶，而該物質(zhì)在體內(nèi)降解時(shí)可釋放組胺從而導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用時(shí)需給予患者地塞米松及H2受體拮抗劑預(yù)處理，以減輕過敏反應(yīng)。

本研究選擇了60例晚期宮頸癌患者，分別采用TP和IP方案治療，并比較這兩種方案的效果，結(jié)果顯示，兩組ORR、DCR、OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IP組PFS顯著高于TP組（P＝0.015），說明兩種方案治療晚期宮頸癌的療效相當(dāng)，但I(xiàn)P方案可改善患者的PFS。

治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷和脫發(fā)，其中骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；胃腸道反應(yīng)主要為惡心嘔吐和腹瀉，兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TP組肝腎功能損傷和脫發(fā)發(fā)生率明顯高于IP組（P＜0.05）。兩組患者均無失訪及治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生，說明IP方案的安全性更好。

IP方案與TP方案治療晚期宮頸癌的近期療效相當(dāng)，但I(xiàn)P方案的安全性更高，且可明顯改善患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，值得臨床應(yīng)用和推廣。本研究樣本量較小且研究時(shí)間有限，兩種方案在近期療效和總生存期方面的優(yōu)劣需要多中心、大樣本的前瞻性臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證和探討。