張燕，王曙霞，馬守原，李曼，朱平

(中國人民解放軍總醫(yī)院,a 第一醫(yī)學(xué)中心干部診療科，b 第二醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853)

心房顫動(AF)作為最常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡增加急劇增高[1]。2004年中國心房顫動流行病調(diào)查顯示，國內(nèi)心房顫動總患病率為0.61%，80歲以上年齡組的患病率為7.5%，呈明顯的上升趨勢[2]。隨著老齡化社會的到來，心房顫動的患病人數(shù)將達(dá)到新高，血栓栓塞事件作為其最常見的并發(fā)癥，危害嚴(yán)重，抗凝治療成為預(yù)防心房顫動引起的血栓事件的關(guān)鍵。新型口服抗凝藥(NOACs)，如利伐沙班，因為其個體差異小、不易于藥品或食品相互作用、無需頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等優(yōu)點，逐步取代華法林成為抗凝治療的首選[3]。本研究為隨訪隊列研究，針對利伐沙班對老年非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的安全性及有效性做了以下相關(guān)探究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2017年12月我院門診≥60歲非瓣膜性心房顫動患者154例，其中男92例(59.7%)；≥80歲的患者有116例；年齡范圍60～95歲，年齡(83.2±8.1)歲；利伐沙班用藥時間范圍101～577 d,用藥時間(308.27±110.15)d。所有患者均符合《美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(ESC)心房顫動處理指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究所有患者了解研究內(nèi)容，自愿參與，已簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①非瓣膜性心房顫動患者；②≥60歲；③原抗凝治療為華法林5 mg/d，INR控制在2.0～3.0；④且無利伐沙班藥物相關(guān)禁忌證。

1.3 方法 患者均給予控制心室率、改善心肌代謝、維持血壓、血糖穩(wěn)定狀態(tài)等基礎(chǔ)治療，抗凝治療停華法林，予以利伐沙班(德國Bayer Pharma AG生產(chǎn))15毫克/次口服，1次/天。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄隨訪時間內(nèi)患者治療后的出血及栓塞事件發(fā)生情況。并收集患者的凝血[凝血酶時間(TT)；活化部分凝血酶時間(APTT)，凝血酶原時間(PT)，凝血酶原活動度(PTA)，INR，D-二聚體(D-D)]、血常規(guī)[血紅蛋白(Hb)；白細(xì)胞(WBC)；血小板(PLT)]、肝腎功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)；總膽紅素(TBIL)；白蛋白(ALB)；肌酐(Ccr)]指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 服藥前后凝血指標(biāo)對比 經(jīng)利伐沙班治療后，隨訪人群凝血指標(biāo)，如TT、APTT、PT、PTA、INR、D-D，較前相比顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 服藥前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)對比 比較隨訪人群利伐沙班治療前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)顯示，較前相比，Hb、WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、ALB變化不大，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而Ccr在服用利伐沙班后略有升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

2.3 不良出血事件 隨訪人群使用華法林期間，共有13例出血事件，分別為5例牙齦出血，4例消化道出血，4例鼻黏膜出血。予以利伐沙班代替華法林進(jìn)行抗凝治療后，在我們的隨訪中發(fā)現(xiàn)1例牙齦出血，2例消化道出血，1例股動脈處皮下淤血，把利伐沙班劑量調(diào)整至10克/次毫克/次，1次/天，癥狀得到改善。統(tǒng)計學(xué)顯示，使用利伐沙班后出血事件發(fā)生率[4例(2.6%)]與使用華法林[13例(8.4%)]相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043)。隨訪人群未出現(xiàn)腦出血、內(nèi)臟出血等嚴(yán)重出血事件情況。

3 討論

心房顫動是最常見的心率失常之一，按病因也可分為瓣膜性心房顫動、非瓣膜性心房顫動、孤立性心房顫動。非瓣膜性心房顫動雖不是致死性心律失常，但其引發(fā)栓子脫落造成的栓塞事件嚴(yán)重影響預(yù)后，栓塞成為致殘致死的首要原因。高齡非瓣膜性心房顫動患者是卒中和出血的高危人群，其抗凝治療更需謹(jǐn)慎。

口服抗凝藥，如維生素K拮抗劑(VKA)，是預(yù)防非瓣膜性心房顫動血栓栓塞并發(fā)癥的基石，但由于其需要定期監(jiān)測凝血功能，并且藥物代謝易受其他食物藥物影響[4]等缺點，增加了抗凝的困難。據(jù)統(tǒng)計，在美國，服用華法林的患者中大約有 30%的人同時服用了抗高血脂的藥物[5]。已有研究表明，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與華法林均可通過CYP3A4、CYP2C9等代謝酶代謝，進(jìn)而抑制華法林引起的INR 的升高作用，增加治療難度[6]。

表1 ≥60歲非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班抗凝前后凝血指標(biāo)對比

注：TT為凝血酶時間，APTT為活化部分凝血酶時間，PT為凝血酶原時間，PTA為凝血，酶原活動度，INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，D-D為D-二聚體

表2 ≥60歲非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班抗凝前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)對比

注：Hb為血紅蛋白，WBC為白細(xì)胞，PLT為血小板，ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST為谷草轉(zhuǎn)氨酶，TBIL為總膽紅素，ALB為白蛋白，Ccr為肌酐

近年來新型口服抗凝藥的出現(xiàn)，如利伐沙班等，很好地解決了目前抗凝面對的一些問題[7-10]。利伐沙班作為活化凝血因子Xa的選擇性抑制劑，具有以下優(yōu)點：生物利用度高，起效快，治療窗口廣，食物相互作用少，這使其成為VKA的良好替代品[11-14]。利伐沙班作為一種新型口服抗凝劑，不需要定期監(jiān)測，有廣泛的治療窗，因此具有良好的藥物依從性和藥物持久性。但利伐沙班主要經(jīng)過腎臟代謝，對于腎功能不全的非瓣膜性心房顫動患者謹(jǐn)慎使用[14]。

本研究納入患者均為高齡老年人，予以利伐沙班治療后，與之前華法林治療相比，凝血功能顯示能達(dá)到相同抗凝效果，凝血、血常規(guī)及肝功能指標(biāo)均相對穩(wěn)定，使用利伐沙班治療后，患者肌酐同治療前相比輕微升高，由于本研究數(shù)據(jù)量有限，尚不能說明該變化其存在臨床意義，但接下來的研究中應(yīng)更密切關(guān)注利伐沙班可能帶來的腎功能改變。更換利伐沙班治療后，同華法林治療相比，出血事件減少，呈現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義，且無惡性出血事件發(fā)生。本研究補充了利伐沙班在老年非瓣膜性心房顫動患者人群中的數(shù)據(jù)，為利伐沙班在高齡患者中的安全性及有效性研究提供依據(jù)。

綜上所述，利伐沙班在非瓣膜性心房顫動抗凝治療中能達(dá)到與華法林治療相同抗凝效果，呈現(xiàn)其有效性；出血事件減少，無惡性出血事件發(fā)生，體現(xiàn)其安全性。并且利伐沙班的治療中不需定期復(fù)查凝血指標(biāo)，患者依從性高。