張元萍，熊 英，季宏建,2#

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 鹽城 224001； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 220023)

注射用七葉皂苷鈉是主要從天然藥物七葉樹科植物天師栗干燥成熟的種子中提取的一種三萜皂苷混合物，其主要活性成分為七葉皂苷鈉A、B[1]。七葉皂苷鈉能提高促腎上腺皮質(zhì)激素和可的松水平，具有腎上腺皮質(zhì)酮作用，進(jìn)而發(fā)揮抗炎消腫作用[2-4]。七葉皂苷鈉大劑量使用時可引起腎損傷，《馬丁代爾藥物大典》(原著37版)[5]推薦成人靜脈使用時最大日劑量僅為20 mg。但是，2017年東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院(以下簡稱“我院”)發(fā)生1例正常劑量使用七葉皂苷鈉后出現(xiàn)罕見嚴(yán)重急性腎損傷的案例[6]。我院自2017年9月起正式成為國家藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測哨點醫(yī)院，是全國“十三五”期間首批確定的11家國家ADR監(jiān)測哨點的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之一[7]；實施中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(China hospital pharmacovigilance system，CHPS)可實現(xiàn)醫(yī)院對特定藥物使用情況的定向收集，有利于精準(zhǔn)分析ADR與藥物使用的關(guān)系，避免潛在的ADR。鑒于上述原因，結(jié)合我院條件，有必要對我院使用注射用七葉皂苷鈉的病歷通過CHPS的主動監(jiān)測進(jìn)行匯總，對用藥情況進(jìn)行分析，為臨床合理使用該藥、預(yù)防或避免相關(guān)ADR的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

應(yīng)用CHPS的主動監(jiān)測功能，篩選出2017年9月至2018年9月我院使用注射用七葉皂苷鈉的住院患者病歷486例。對患者的性別、年齡、適應(yīng)證、用法與用量、聯(lián)合用藥、腎功能和不良反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計分析。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》中ADR判定及關(guān)聯(lián)性評價[8]，最終評價結(jié)果為“可能”“很可能”或“肯定”者即判定為注射用七葉皂苷鈉所致ADR。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

486例使用注射用七葉皂苷鈉的患者中，男性292例，女性194例；平均年齡53.62歲，見表1；原患疾病主要為骨折(178例，占36.63%)、外傷(79例，占16.26%)和靜脈曲張(71例占14.61%)，見表2。

表1 不同年齡段患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender in patients with different ages

表2 患者主要疾病診斷分布Tab 2 Distribution of underlying diseases of patients

2.2 注射用七葉皂苷鈉具體用藥原因分布

注射用七葉皂苷鈉的用藥原因均為降低術(shù)后組織水腫或靜脈回流障礙，見表3。

2.3 注射用七葉皂苷鈉的用法與用量

486例使用注射用七葉皂苷鈉的患者中，378例(占77.78%)用藥劑量為10 mg，104例(占21.40%)用藥劑量為5 mg，4例(占0.82%)用藥劑量為20 mg；均為靜脈滴注或靜脈注射給藥；溶劑主要為0.9%氯化鈉注射液或10%葡萄糖注射液，僅15例患者使用5%葡萄糖注射液為溶劑，見表4。

2.4 ADR發(fā)生情況

篩選病歷發(fā)現(xiàn)，16例患者發(fā)生ADR(男性11例，女性5例)。一般的ADR 14例，包括靜脈炎9例、皮疹3例和胃腸道反應(yīng)2例，癥狀輕微，停藥后好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重的ADR 2例，均為老年男性患者發(fā)生急性腎損傷，見表5。上述2例患者使用七葉皂苷鈉和銀杏提取物約1周后都表現(xiàn)為無癥狀尿量少，肌酐等腎功能指標(biāo)水平進(jìn)行性升高，一例排查疾病等相關(guān)因素后停用所用藥物，腎功能好轉(zhuǎn)；另一例未停用任何藥物，采用連續(xù)性腎臟替代治療，3 d后出現(xiàn)無尿和腎損傷加重趨勢，經(jīng)全院會診停用七葉皂苷鈉后，患者腎功能好轉(zhuǎn)。

表3 注射用七葉皂苷鈉具體用藥原因分布Tab 3 Distribution of specific drugs for sodium aescinate for injection

表4 注射用七葉皂苷鈉的溶劑分布Tab 4 Distribution of solvent of sodium aescinate for injection

表5 2例嚴(yán)重的ADR具體情況Tab 5 Basic situation of 2 cases of severe adverse drug reactions

3 討論

3.1 用法與用量

486例患者使用注射用七葉皂苷鈉治療外傷導(dǎo)致的軟組織水腫、骨折術(shù)后水腫、腦水腫或靜脈曲張等，均符合藥品說明書記載的適應(yīng)證；15例患者使用5%葡萄糖注射液作為溶劑。藥品說明書雖未明確指出可以使用5%葡萄糖注射液作為溶劑，但相關(guān)文獻(xiàn)提示，5%葡萄糖注射液可以用于七葉皂苷鈉的溶解[9]。其原因可能是，與5%葡萄糖注射液比較，10%葡萄糖注射液的滲透壓更高，更有利于七葉皂苷鈉發(fā)揮改善組織水腫的作用。

3.2 ADR

本調(diào)查中，16例患者發(fā)生ADR，主要為靜脈炎，共9例，其中5例為骨折手術(shù)患者，使用溶劑100 ml。分析原因可能是，注射用七葉皂苷鈉配伍溶劑100 ml，藥液濃度高，容易對靜脈產(chǎn)生刺激性；且注射用七葉皂苷鈉中還含有少量水解的糖元或苷元，具有炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)作用，上述因素可能增加了靜脈炎的發(fā)生概率。注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎、胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)，相關(guān)文獻(xiàn)已有報道[10-12]。

鑒于高劑量使用注射用七葉皂苷鈉可導(dǎo)致急性腎損傷的嚴(yán)重ADR發(fā)生，我院在醫(yī)師在開具注射用七葉皂苷鈉處方時均有相應(yīng)的警示。但我院有2例患者使用常規(guī)劑量的注射用七葉皂苷鈉時出現(xiàn)了急性腎損傷的罕見ADR，查閱藥品說明書和相關(guān)文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道，為該藥新的ADR。2例患者均為骨折，伴有其他心腦血管基礎(chǔ)疾病，既往無藥物過敏史；術(shù)后給予注射用七葉皂苷鈉10 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，改善術(shù)后水腫，舒血寧注射液10 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1日1次，或銀杏葉片0.2 g，1日3次，改善微循環(huán)。聯(lián)合用藥后，患者沒有癥狀或出現(xiàn)尿量減少，復(fù)查腎功能指標(biāo)水平進(jìn)行性升高，停用注射用七葉皂苷鈉和舒血寧注射液或銀杏葉片后，患者腎功能好轉(zhuǎn)。參考《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標(biāo)準(zhǔn)》，上述ADR可判定為“急性腎損傷”[8]，“可能”或“很可能”為注射用七葉皂苷鈉導(dǎo)致的ADR。分析其原因，舒血寧注射液或銀杏葉片為銀杏提取物，含有銀杏內(nèi)脂等成分，而銀杏內(nèi)脂與七葉皂苷鈉均通過肝藥酶CYP2C9和CYP3A4代謝，銀杏內(nèi)脂可競爭性抑制CYP2C9、CYP3A4微粒體酶；另外，七葉皂苷鈉和銀杏內(nèi)脂的蛋白結(jié)合率均>80%，銀杏提取物較高的蛋白結(jié)合率可加劇七葉皂苷鈉體內(nèi)游離的濃度，二者聯(lián)合應(yīng)用，銀杏提取物競爭性抑制七葉皂苷鈉的代謝，可進(jìn)一步增加七葉皂苷鈉的體內(nèi)藥物濃度；鑒于上述因素，即使常規(guī)臨床劑量的七葉皂苷鈉與銀杏提取物聯(lián)合應(yīng)用，也可能導(dǎo)致七葉皂苷鈉慢性蓄積引起急性腎損傷[6，13-15]。

3.3 主動監(jiān)測

文獻(xiàn)報道，CHPS能提高ADR上報的效率及質(zhì)量[16]。我院通過制訂主動監(jiān)測模式，實現(xiàn)了定向的針對七葉皂苷鈉的臨床使用監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)了潛在的ADR發(fā)生規(guī)律。因此，CHPS除在ADR上報/監(jiān)測工作中發(fā)揮作用外，還能發(fā)現(xiàn)更多的用藥風(fēng)險信號，促進(jìn)臨床合理用藥。

綜上所述，本研究在國內(nèi)首次采用CHPS主動監(jiān)測模塊共篩選出486例使用七葉皂苷鈉的患者病歷，通過對藥物的用法與用量、適應(yīng)證和ADR進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)注射用七葉皂苷鈉存在未嚴(yán)格按照藥品說明書使用的情況，聯(lián)合用藥可能存在導(dǎo)致腎損傷的隱患。鑒于上述作用機(jī)制，我院臨床藥師使用CHPS的主動監(jiān)測模塊，對相應(yīng)的品種如銀杏葉片、銀杏酮酯分散片等與七葉皂苷鈉的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了篩選和排查，并在醫(yī)院信息管理系統(tǒng)進(jìn)行了警示，效果滿意。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)通過CHPS進(jìn)行主動監(jiān)測，以便于評價用藥風(fēng)險，促進(jìn)臨床合理用藥。