李曉霞，李白冰，周春媛，盧 艷

0引言

青光眼、視神經(jīng)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性等導(dǎo)致的視覺(jué)神經(jīng)損傷，以及顱腦外傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，通常被認(rèn)為是不可逆的。然而，近30a來(lái)對(duì)神經(jīng)認(rèn)知科學(xué)等的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)各種損傷表現(xiàn)出驚人的適應(yīng)性，被稱(chēng)為“神經(jīng)可塑性(neuroplasticity)”或“神經(jīng)修復(fù)”(neurological rehabilitation)[1]。

1神經(jīng)重塑/修復(fù)可能的理論基礎(chǔ)

在顱腦損傷后為什么會(huì)出現(xiàn)視覺(jué)重塑/修復(fù)呢？動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，在病理?yè)p傷的視網(wǎng)膜中，除正常健康和死亡的細(xì)胞外，還有一些中間態(tài)的病態(tài)低代謝細(xì)胞，被認(rèn)為是處于“休眠”狀態(tài)的細(xì)胞，即無(wú)功能的活細(xì)胞。Sabel等[7]認(rèn)為：(1)視覺(jué)通路損傷為不完全損傷；(2)視野絕對(duì)暗點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的視覺(jué)通路中，殘留部分未損傷區(qū)域；(3)視放射不完全損傷或上/下游的周?chē)窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)不完全損傷，這些均可能是進(jìn)行視覺(jué)重塑或修復(fù)的基礎(chǔ)。

人們用各種方法嘗試對(duì)殘留的視覺(jué)進(jìn)行重塑/修復(fù)。其中包括：(1)視覺(jué)體驗(yàn)(visual experience)；(2)視覺(jué)訓(xùn)練(visual training)；(3)無(wú)創(chuàng)性的交流電刺激(alternating current stimulation, ACS)等。如同正常人群通過(guò)訓(xùn)練可以提高視覺(jué)認(rèn)知一樣，在損傷后的任何階段都可以嘗試通過(guò)以上的方法加強(qiáng)神經(jīng)元之間的突觸傳遞，以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接。然而，視覺(jué)重塑/修復(fù)仍面臨諸多問(wèn)題，如：(1)殘留的神經(jīng)元少；(2)在偏盲患者中，神經(jīng)系統(tǒng)的刺激-抑制失衡，可能造成患者視野缺損區(qū)視物注意力缺失；(3)在進(jìn)行視覺(jué)信息處理過(guò)程中更容易被干擾[7]。另外，長(zhǎng)時(shí)間視覺(jué)系統(tǒng)的“廢用”將進(jìn)一步造成神經(jīng)傳遞之間的障礙，因此，要達(dá)到期望的持續(xù)性視覺(jué)功能修復(fù)，則需要持續(xù)的訓(xùn)練或刺激[7]。

基于此，通常認(rèn)為的視覺(jué)重塑/修復(fù)，實(shí)際上都是重新激活或重塑殘存組織的活性和功能。人們嘗試對(duì)神經(jīng)可塑性的理論基礎(chǔ)進(jìn)行諸多研究，并提出可能的假說(shuō)，目前為止，神經(jīng)可塑性的確切機(jī)制尚不明確。人們嘗試進(jìn)行各種視覺(jué)重塑/修復(fù)的治療策略，均是基于以上可能的理論基礎(chǔ)上進(jìn)行的。

2視覺(jué)重塑/修復(fù)策略

2.1視覺(jué)體驗(yàn)視覺(jué)體驗(yàn)對(duì)視覺(jué)重塑具有重要的作用。為證明視覺(jué)體驗(yàn)對(duì)視覺(jué)重塑的重要性，對(duì)視神經(jīng)挫傷4wk大鼠給予不同的視覺(jué)體驗(yàn)：(1)常規(guī)12h:12h的晝夜交替；(2)每天2h強(qiáng)烈的視覺(jué)刺激，包括閃光燈，頻閃的光源，以及移動(dòng)的物體，22h夜環(huán)境；(3)24h持續(xù)的夜環(huán)境。研究結(jié)果顯示，只有每天強(qiáng)化刺激2h的小鼠發(fā)生了視覺(jué)重塑的現(xiàn)象，甚至超過(guò)了正常生活周期大鼠的視覺(jué)反應(yīng)，且這種改變環(huán)境刺激的視覺(jué)體驗(yàn)在損傷早期作用更明顯[8]。

2.2視覺(jué)訓(xùn)練視覺(jué)訓(xùn)練包括視覺(jué)恢復(fù)訓(xùn)練/治療(visual restoration training/therapy, VRT)[9-10]，不同定位模式(patterns of different orientations)[11]，移動(dòng)螺旋視標(biāo)[12]，閃爍視標(biāo)[13]，伽柏貼片[14]等，目前為止，視覺(jué)訓(xùn)練是應(yīng)用最廣泛的視覺(jué)重塑方法。視覺(jué)訓(xùn)練主要是基于兩種途徑實(shí)現(xiàn)的：(1)對(duì)視覺(jué)不完全損傷區(qū)域(area of residual vision, ARV)的活化，而這些不完全損傷區(qū)域通常位于絕對(duì)視野缺損區(qū)與正常視野區(qū)交叉地帶，或位于完全損失視野區(qū)域中；(2)對(duì)殘留視覺(jué)通路的訓(xùn)練。

2.3“眼-腦-血管”三聯(lián)治療策略“眼-腦-血管”三聯(lián)治療策略(eye-brain-vascular，EVB)，是由德國(guó)馬格德堡大學(xué)Sabel及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐提出的，其主要是通過(guò)改善眼、腦和血管三者之間的平衡來(lái)提高視力。神經(jīng)和血管的關(guān)系密切，被稱(chēng)為神經(jīng)-血管耦合。當(dāng)神經(jīng)元傳遞信號(hào)時(shí)，釋放Na+，影響滲透壓，進(jìn)而神經(jīng)元附近微循環(huán)血管反應(yīng)性擴(kuò)張，增加能量供應(yīng)。但是，如果血管的調(diào)節(jié)能力失衡，那么神經(jīng)元仍然得不到充足的能量，將持續(xù)處于“休眠”狀態(tài)。研究者認(rèn)為在視覺(jué)信息處理過(guò)程中，腦、眼、血管中任何一個(gè)環(huán)節(jié)平衡被打破，均能影響視覺(jué)體驗(yàn)。正因?yàn)槿绱?，干預(yù)任何一個(gè)環(huán)節(jié)均可能達(dá)到提高視覺(jué)體驗(yàn)的目的。

2.3.1無(wú)創(chuàng)性交流電刺激無(wú)創(chuàng)性交流電刺激是一種快速發(fā)展的治療工具，通過(guò)調(diào)節(jié)大腦的興奮用于大腦功能障礙治療。其用于治療各種創(chuàng)傷后神經(jīng)恢復(fù)，包括兩種，一種是經(jīng)眼眶交流電刺激，另一種是經(jīng)角膜交流電刺激(transcorneal alternating current stimulation, tACS)或稱(chēng)為經(jīng)角膜電刺激(transcorneal electrical stimulation, TES)。交流電刺激是一種非侵入性的、無(wú)痛的治療方法，是EVB治療策略的核心。

目前，經(jīng)角膜的交流電刺激主要是用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[15-16]。經(jīng)眼眶的交流電刺激是在前額放置一個(gè)腦“起搏器”，刺激視網(wǎng)膜所有神經(jīng)細(xì)胞及腦神經(jīng)，使其產(chǎn)生類(lèi)似“共振”的神經(jīng)傳遞，喚醒處于“休眠期的細(xì)胞”(圖1)。然而，也有研究證明，只要將電極放置在眼眶周邊，均可刺激視網(wǎng)膜，經(jīng)由完整視覺(jué)通路到達(dá)視皮質(zhì)[17]。

檢察機(jī)關(guān)提起行政公益訴訟，既是督促之訴，也是協(xié)同之訴。對(duì)環(huán)境領(lǐng)域公益訴訟工作，尤其要找準(zhǔn)切入點(diǎn)，運(yùn)用好公益訴訟監(jiān)督手段，在推動(dòng)問(wèn)題解決上謀得共識(shí)、形成合力，實(shí)現(xiàn)雙贏(yíng)多贏(yíng)共贏(yíng)效果。

圖1經(jīng)眼眶交流電刺激模型。

2.3.2眼部瑜伽患者放松面部和肩膀的肌肉進(jìn)行眼部瑜伽訓(xùn)練，眼球繞圓圈，繞“8”字，或輻輳看鼻尖等進(jìn)行上下左右運(yùn)動(dòng)眼球。眼部瑜伽訓(xùn)練眼外肌，增加肌肉的靈活性，同時(shí)增加雙眼的協(xié)同能力，也使得眼周組織放松，并促進(jìn)眼周組織的血液循環(huán)。研究報(bào)道，眼部瑜伽訓(xùn)練對(duì)近視、遠(yuǎn)視以及動(dòng)眼神經(jīng)問(wèn)題都能有積極的治療效果。那么，為什么眼部瑜伽會(huì)對(duì)視覺(jué)產(chǎn)生影響呢？推測(cè)認(rèn)為其通過(guò)加強(qiáng)眼部肌肉運(yùn)動(dòng)，眼協(xié)同肌或拮抗肌作用更協(xié)調(diào)、耗能更少[18]。

2.3.3血管調(diào)節(jié)功能障礙不完全損傷的細(xì)胞，如果能得到充足的能量供應(yīng)，其被重新激活的可能性將大大增加，而細(xì)胞被重新激活最大的障礙可能是由于血管調(diào)節(jié)功能障礙。血管調(diào)節(jié)功能障礙可能的原因包括：(1)眼內(nèi)壓增高導(dǎo)致眼灌注壓下降；(2)血壓下降，導(dǎo)致眼灌注壓下降；(3)腦或眼部血流動(dòng)力學(xué)因腦卒中發(fā)生而改變；(4)動(dòng)靜脈壓差變小；(5)肺儲(chǔ)備功能不足或海拔原因?qū)е卵躏柡投认陆担?6)持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)激素水平異常，進(jìn)而造成血管異常收縮痙攣，血管調(diào)節(jié)功能障礙[19]。

3視覺(jué)重塑在各種視覺(jué)損傷疾病中的研究

3.1青光眼造成的視覺(jué)損傷Gudlin等[20]對(duì)5例原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)進(jìn)行了視覺(jué)重塑/修復(fù)訓(xùn)練6mo。隨后采用HRP及傳統(tǒng)的白色標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野計(jì)(standard automated perimetry, SAP)對(duì)患者進(jìn)行視野檢查，或采用藍(lán)黃視野計(jì)(Oculus Twinfield)檢查30°范圍內(nèi)視野，研究發(fā)現(xiàn)，患者感知視覺(jué)刺激的能力明顯提高。Sabel及其團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用經(jīng)眶交流電刺激技術(shù)治療各種視神經(jīng)損傷或青光眼患者，其將兩個(gè)電極貼在額頭，每天治療30～50min，持續(xù)10d，70%患者經(jīng)治療后視覺(jué)功能得到提高，視野指數(shù)(visual field index, VFI)提高24%，治療效果能持續(xù)6～12mo[21]，且該治療安全，患者在治療過(guò)程中能感受到微弱的脈沖光，少數(shù)患者可能會(huì)有輕微刺痛感，極少數(shù)患者會(huì)稍感頭痛。

3.2視神經(jīng)炎癥性損傷由視神經(jīng)炎癥性疾病導(dǎo)致的視覺(jué)損傷，視覺(jué)重塑/修復(fù)訓(xùn)練同樣也發(fā)揮作用。Korsholm等[22]對(duì)11例急性視神經(jīng)炎患者進(jìn)行視覺(jué)刺激，在急性期及損傷發(fā)生后的3mo和6mo都具有效果，且健眼和患眼對(duì)刺激的反應(yīng)差別逐漸減小。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進(jìn)一步驗(yàn)證，在腦皮質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)周?chē)鷧^(qū)域均發(fā)生了腦重塑[23]。

3.3視交叉后視覺(jué)損傷有研究對(duì)視交叉后損傷的16例患者進(jìn)行了6mo的視覺(jué)恢復(fù)訓(xùn)練，采用高分辨率視野計(jì)(high resolution perimetry, HRP)和Tuebingen自動(dòng)視野計(jì)(Tubingen automated perimetry, TAP)比較治療前/后視野以及對(duì)視標(biāo)反應(yīng)，同時(shí)采用掃描激光檢眼鏡(scanning laser ophthalmoscope, SLO)記錄診療前/后固視，并采用主觀(guān)日常生活活動(dòng)評(píng)分表(subjective testimonials of activities of daily living, ADL)評(píng)價(jià)視覺(jué)對(duì)生活影響。經(jīng)訓(xùn)練后患者視覺(jué)提高明顯，對(duì)視標(biāo)反應(yīng)時(shí)間明顯縮短[24]。Romano等[25]對(duì)視交叉后損傷患者的VRT訓(xùn)練結(jié)果也進(jìn)一步證明了以上的結(jié)論。

另外，Sabel等[19]報(bào)道1例嚴(yán)重顏面部和顱腦損傷患者，男，27歲，損傷后1a，其右眼VFI為80%，左眼為10%。根據(jù)EBV治療策略，包括：ACS治療、心理疏導(dǎo)、眼部瑜伽以及身心放松技巧，2wk后其左眼VFI恢復(fù)至15%，繼續(xù)堅(jiān)持治療4mo后，其左眼VFI恢復(fù)至74%。雖然像這樣顯著治療效果患者少，研究者仍然認(rèn)為患者年輕、樂(lè)觀(guān)、堅(jiān)持持續(xù)治療等均與治療效果有關(guān)。

3.4先天性或嬰幼兒盲的視神經(jīng)損傷先天性或嬰幼兒盲，與成人盲是非常不同的。主要是由于先天性或嬰幼兒盲發(fā)生在腦重塑非?；钴S的時(shí)期，在這個(gè)階段，因視覺(jué)缺陷其他感覺(jué)神經(jīng)認(rèn)知會(huì)明顯強(qiáng)化，這種代償機(jī)制被稱(chēng)為“模態(tài)間可塑性(intermodal plasticity)”[26-27]。采用彌散張量功能成像(diffusion tensor functional imaging, DTI)比較分析早期盲患兒與正常兒童原始視皮層發(fā)現(xiàn)，其各項(xiàng)異質(zhì)性減少，彌散張量增加[28]，除視覺(jué)中樞發(fā)生了神經(jīng)重塑外，視皮層外其他腦區(qū)也發(fā)生了功能性改變，而這種改變被視為代償認(rèn)知功能[29]。

4自組織映射模型預(yù)估視覺(jué)重塑療效視覺(jué)重塑的治療效果，受患者損傷程度、視野特點(diǎn)、患者年齡、心理狀態(tài)等多種因素影響，那么如何對(duì)患者治療效果進(jìn)行預(yù)估呢？研究者設(shè)計(jì)效果預(yù)估模型(treatment outcome prediction model, TOPM)，評(píng)估視覺(jué)恢復(fù)訓(xùn)練VRT和ACS的治療效果，針對(duì)視覺(jué)恢復(fù)的諸多特點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，優(yōu)化和預(yù)估視覺(jué)恢復(fù)效果[30]。Gall等[31]采用VRT治療視覺(jué)損傷患者，采用自組織映射模(self-organizing maps，SOM)模型對(duì)視覺(jué)重塑進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)，SOM模式預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率達(dá)到60%，但是，很難對(duì)逐個(gè)視野測(cè)試點(diǎn)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，主要用于判斷是否需要進(jìn)行視覺(jué)臨床干預(yù)進(jìn)行評(píng)估。

另外，SOM模式功能強(qiáng)大，能同時(shí)處理大量數(shù)據(jù)，即使存在噪音數(shù)據(jù)時(shí)仍然可用，且可以提供藥物治療策略[32]。另外，該計(jì)算模型在保留數(shù)據(jù)分布拓?fù)涮卣魍瑫r(shí)，同時(shí)保留了映射(mapping)和學(xué)習(xí)部分[33]。與視覺(jué)預(yù)估相關(guān)的因素包括以下幾部分。

4.1殘留視覺(jué)范圍殘留視覺(jué)(area of residual vision, ARV)是指具有訓(xùn)練或者治療價(jià)值，能達(dá)到擴(kuò)大VFI治療效果的區(qū)域。進(jìn)行HRP視野檢測(cè)，記錄閾值上光標(biāo)刺激反應(yīng)。殘留的視覺(jué)通常位于正常視野與絕對(duì)視野缺損交界區(qū)，通常是指“不確定視覺(jué)(uncertain vision)”或“模糊視覺(jué)(shadowy vision)”。在標(biāo)準(zhǔn)化自動(dòng)閾值視野計(jì)中，相對(duì)暗點(diǎn)被認(rèn)為是殘余視覺(jué)，也可被理解為其閾值超過(guò)在相對(duì)應(yīng)年齡人群中閾值[31]。

4.2視覺(jué)缺損區(qū)域視覺(jué)缺損區(qū)域(defect area，DA)與殘留視覺(jué)范圍不同，DA更集中更連續(xù)，例如：半盲或象限盲。在這些半盲和象限盲區(qū)域內(nèi)的絕對(duì)暗點(diǎn)區(qū)域內(nèi)，視覺(jué)功能恢復(fù)預(yù)后較ARV差。

4.3整個(gè)視野平均反應(yīng)時(shí)間整個(gè)視野平均反應(yīng)時(shí)間描述的是整個(gè)眼球?qū)σ晿?biāo)反應(yīng)快慢的一個(gè)整體性指標(biāo)，其意義是視覺(jué)系統(tǒng)損傷影響了認(rèn)知處理的過(guò)程。然而在SAP和HRP，其不能測(cè)量平均反應(yīng)時(shí)間，除非患者的反應(yīng)時(shí)間超過(guò)了需要反應(yīng)的時(shí)間。

4.4與象限盲和偏盲的相似程度視野缺損與象限盲/偏盲的相似程度與視覺(jué)損傷修復(fù)預(yù)后密切相關(guān)。當(dāng)與現(xiàn)象盲和偏盲相似程度高，視野缺損邊界清晰，那么預(yù)后偏差；當(dāng)與現(xiàn)象盲和偏盲相似度低時(shí)，則預(yù)后視力較好。

4.5邊界彌散張量邊界彌散張量(border diffuseness)是描述不完全損傷區(qū)域邊界特征的指標(biāo)。當(dāng)其比例低時(shí)，說(shuō)明邊界清晰，意味著視覺(jué)損傷修復(fù)的可能性偏小，當(dāng)視野邊界呈彌散樣，視覺(jué)恢復(fù)可能性大。

5小結(jié)

綜上所述，由于神經(jīng)元完全損傷的不可逆性，依靠不完全損傷神經(jīng)元或殘存的健康神經(jīng)元及其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性，可能是恢復(fù)或重建神經(jīng)功能的重要途徑。然而，截至目前為止，針對(duì)神經(jīng)可塑性的研究尚比較少，尤其是視神經(jīng)可塑性研究。因此，尚缺乏有效的、大樣本的研究支持；另外，由于神經(jīng)損傷患者病程、嚴(yán)重程度、心理因素等個(gè)性化差異大，因此，對(duì)患者神經(jīng)可塑性治療結(jié)果的預(yù)估仍然存在不足。