李曉飛，毛 琴

(云南省第一人民醫(yī)院老年病科，昆明 650032)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)初步預(yù)測(cè)，至2030年老年癡呆(即阿爾茨海默病)患者數(shù)有可能超過(guò)6億人，而我國(guó)老年癡呆患者數(shù)將占老年總?cè)丝诘?%～5%[1]，這將給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)雙重負(fù)擔(dān)。目前老年癡呆的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床治療尚無(wú)有效的防治藥物[2]。臨床上使用的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩大類(lèi)，合理地利用這些藥物，可使老年癡呆患者的癡呆癥狀在一定程度上得到改善，但病變的進(jìn)一步發(fā)展仍難以得到有效控制[3]。近年來(lái)，一種新型的神經(jīng)保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)和再生劑鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)被廣泛地應(yīng)用在臨床上治療中毒性腦炎、外周神經(jīng)損傷等疾病，并取得良好的療效[4]，但其在老年癡呆患者治療方面的效果報(bào)道較少，以及深入地分析老年癡呆患者大腦內(nèi)局灶性炎性反應(yīng)的相關(guān)細(xì)胞因子變化對(duì)疾病影響的報(bào)道也少見(jiàn)。故本研究采用mNGF治療來(lái)本院就診的老年癡呆患者，分析其臨床療效與炎癥因子水平變化的關(guān)系，為臨床提供有價(jià)值的資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年10月至2016年12月在本院就診的老年癡呆患者78例，入選患者均符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-Ⅳ)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并簽署知情同意書(shū)。按照患者入院治療的先后順序分為觀察組與對(duì)照組，每組39例。觀察組男24例，女15例；平均年齡(71.58±6.27)歲；對(duì)照組男26例，女13例；平均年齡(70.84±6.56)歲。兩組患者的性別、年齡、病型及簡(jiǎn)易智能/精神狀態(tài)量表(MMSE)[6]、臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)[7]、日常生活自理能力量表(ADL)[8]評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照DSM-Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)首發(fā)病患者年齡大于65歲，性別不限；(3)頭顱CT或磁共振成像(MRI)存在腦梗死或腦萎縮者，但排除血管性癡呆者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦外傷或其他腦器質(zhì)性疾病者；(2)合并其他炎性疾病者；(3)既往存在精神疾病合并認(rèn)知障礙者；(4)患抑郁和焦慮障礙者；(5)藥物或酒精依賴(lài)史者；(6)治療前3個(gè)月內(nèi)使用mNGF同類(lèi)藥物者；(7)嚴(yán)重聽(tīng)力、視力障礙者。

1.2方法 對(duì)照組患者給予活血化瘀藥物、腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑等常規(guī)治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上肌肉注射20 μg mNGF (武漢海特生物制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字S20060051)，1次/d，連續(xù)治療6周。治療期間患者臨床體征有異常反應(yīng)立即停藥，同時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行正常的認(rèn)知、記憶功能和日常生活活動(dòng)能力等功能訓(xùn)練。

1.3評(píng)定指標(biāo) (1)以上患者均進(jìn)行體檢、心電圖等常規(guī)檢查。(2)采用阿爾茨海默病病理行為量表(BE-HAVE-AD)評(píng)定療效[9]，控制：減分率大于或等于80%；顯效：減分率60%～<80%；有效：減分率30%～<60%；無(wú)效：減分率小于30%。(3)分別評(píng)定患者在治療前，治療第3、6周、治療結(jié)束后3個(gè)月隨訪時(shí)的認(rèn)知功能、癡呆程度、日常生活自理能力。認(rèn)知功能用MMSE測(cè)評(píng)，MMSE滿分30分，得分越低表明認(rèn)知功能越差；癡呆程度用CDR測(cè)評(píng)，得分越低表明癡呆程度越輕；日常生活自理能力用ADL測(cè)評(píng)，得分越高表明日?；顒?dòng)能力越強(qiáng)。(4)炎性因子水平測(cè)量：采集患者清晨空腹靜脈血2 mL，經(jīng)2 500 r/min離心10 min。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法(美國(guó)Nova型全自動(dòng)酶標(biāo)儀)測(cè)定白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、IL-1β、C反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。相關(guān)試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)公司，操作步驟嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書(shū)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 治療6周后，觀察組患者的總有效率87.18%，高于對(duì)照組的66.67%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.622，P=0.032)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者治療后MMSE、CDR及ADL評(píng)分比較 治療第6周時(shí)，每組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分均提高，而CDR評(píng)分降低，但觀察組患者的MMSE、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，而CDR評(píng)分低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療前、后血清細(xì)胞因子比較 治療前，兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第6周時(shí)，兩組患者血清細(xì)胞因子水平均降低，但觀察組患者的細(xì)胞因子水平均低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前、后MMSE、CDR及ADL評(píng)分比較分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較

表3 兩組患者治療前、后血清細(xì)胞因子比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.82%，高于對(duì)照組的7.68%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.557,P=0.455)，所有不良反應(yīng)在停藥后均恢復(fù)正常。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

老年癡呆患者大腦內(nèi)受損處會(huì)發(fā)生局灶性炎性反應(yīng)，而mNGF可修復(fù)受損神經(jīng)，發(fā)揮保護(hù)作用，可緩解老年癡呆的病情，受到臨床廣泛關(guān)注及應(yīng)用[10-11]。mNGF是一種生物活性蛋白，促進(jìn)受損神經(jīng)纖維再生，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)活性，拮抗神經(jīng)毒性，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，最終緩解繼發(fā)性腦損傷[12]。耿曉英等[13]報(bào)道，mNGF治療老年癡呆患者的療效明顯，恢復(fù)明顯加快。mNGF在神經(jīng)損傷后的修復(fù)再生中起到很大的作用，王玉凱等[14]報(bào)道，美金剛聯(lián)合利培酮治療老年癡呆患者的認(rèn)知功能和精神癥狀有明顯的改善，這為后期mNGF配合其他藥物治療提供了新的思路[15-17]。本研究顯示，老年癡呆患者經(jīng)過(guò)常規(guī)治療6周后，患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分均提高，CDR評(píng)分降低，但觀察組患者的MMSE、ADL評(píng)分提高較對(duì)照組更顯著，CDR評(píng)分下降更顯著，表明mNGF輔助可在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)進(jìn)一步提高患者認(rèn)知功能、日常生活自理能力，降低癡呆程度，有效緩解老年癡呆病情。mNGF輔助治療的療效顯著，這可能由于腦部中海馬、杏仁核、小腦等結(jié)構(gòu)與學(xué)習(xí)、記憶等功能密切相關(guān)，而這些結(jié)構(gòu)富含膽堿能神經(jīng)元[18]，故筆者推測(cè)mNGF在這些結(jié)構(gòu)中可提高膽堿水平修復(fù)神經(jīng)元功能發(fā)揮治療效果，這也為后期筆者借助先進(jìn)設(shè)備研究其分子生物學(xué)水平的作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、CRP等炎性細(xì)胞因子對(duì)老年癡呆的進(jìn)展過(guò)程有緊密聯(lián)系,IL-6、IL-1β和TNF-α等因子的長(zhǎng)期慢性作用會(huì)抑制膽堿能神經(jīng)元傳遞，造成脂質(zhì)過(guò)氧化損害大鼠中樞膽堿能系統(tǒng)[19-22]。因此，有效降低血清炎性因子，可緩解其對(duì)腦組織的繼續(xù)損傷。本研究顯示，老年癡呆患者經(jīng)過(guò)常規(guī)治療6周后，患者血清細(xì)胞因子水平均降低，但觀察組患者的血清細(xì)胞因子水平較對(duì)照組下降更加顯著，且療效顯著，這表明mNGF輔助可在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步緩解患者腦組織炎癥作用，有效抑制老年癡呆的進(jìn)展。在治療過(guò)程中mNGF引起的并發(fā)癥稍微高一些，主要?dú)w因于肌肉注射，但停藥后相關(guān)癥狀均消失，表明其具有較高的安全性。

綜上所述，老年癡呆在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔助mNGF可明顯提高患者的認(rèn)知功能、日常生活自理能力，降低癡呆程度，療效突出，預(yù)后良好。對(duì)于mNGF治療老年癡呆患者的作用機(jī)制，有待于后期借助先進(jìn)設(shè)備進(jìn)行其分子生物學(xué)水平研究，并聯(lián)合其他藥物發(fā)揮更大的治療效果。