單宏杰，肖迎利，李 紅,馬 驂

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院：1.腫瘤外科;2.腫瘤內(nèi)科，安徽宿州 230032)

我國每年乳腺癌新發(fā)病27.9萬，居女性惡性腫瘤第1位，病死率居第5位，嚴(yán)重危害廣大婦女的健康[1]。雖然影像學(xué)篩查使得早期乳腺癌的發(fā)現(xiàn)率得到明顯提高，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移且更有患者在就診時(shí)病期已較晚，導(dǎo)致治療效果較差。對(duì)于多線治療失敗的晚期乳腺癌目前仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 阿帕替尼是一種抗血管生成靶向藥物，在多種腫瘤治療中均顯示了良好的治療效果。有研究顯示低劑量阿帕替尼較高劑量更具有效性[2]。本文主要研究低劑量阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱在多線治療失敗的晚期乳腺癌治療中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 分析本院腫瘤外科及腫瘤內(nèi)科2015年3月至2018年1月收治的40例多線治療失敗的晚期乳腺癌患者的臨床資料，其中觀察組22例，對(duì)照組18例，其入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)局部復(fù)發(fā)，肺、肝等轉(zhuǎn)移均經(jīng)穿刺病理證實(shí)，骨、頭顱轉(zhuǎn)移通過椎體核磁共振(MRI)、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(emission computed tomography,ECT)及頭顱MRI篩查，并經(jīng)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)證實(shí),所有患者均合并1種及以上轉(zhuǎn)移病灶；(2)所有患者均經(jīng)至少三線以上化療失敗且使用過紫杉類、蒽環(huán)類、吉西他濱、鉑類等藥物，人表皮生長因子受體2(Her-2)陽性者已采用曲妥珠單抗；(3) 卡式(KPS)評(píng)分大于或等于70分；(4)告知患者目前阿帕替尼主要適應(yīng)證為胃癌、乳腺癌的應(yīng)用仍處于實(shí)驗(yàn)階段，并簽署同意書；(5)血常規(guī)及肝腎功能檢查均無明顯異常；(6)腫瘤4 cm以上或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3個(gè)以上均予以放療。年齡35～63歲，平均48歲，其中三陰性乳腺癌28例(對(duì)照組12例，觀察組16例)，Her-2陽性型7例(對(duì)照組3例，觀察組4例)，激素受體陽性Lumina型5例(對(duì)照組3例，觀察組2例)，兩組患者分子分型結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.00，P=0.391)，所有患者均經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

1.2方法 所有患者入院后分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組患者入院后予以評(píng)估患者一般情況及有無心臟病、高血壓、腎臟病、出血疾病。如患者一般情況尚可且無明顯并發(fā)疾病者給予低劑量阿帕替尼(江蘇恒瑞公司)5 00 mg/d,1次/d，28 d為1個(gè)療程，餐后服用，直到疾病進(jìn)展，同時(shí)口服卡培他濱1 000 mg·m2·d-1,分2次口服，飯后服用，連用14 d，休息7 d，21 d為1個(gè)周期。對(duì)照組用卡培他濱治療，口服方式同觀察組。治療終點(diǎn)為：(1)不良反應(yīng)不能耐受；(2)無效或進(jìn)展或死亡。每周復(fù)查血常規(guī)及腎功能、監(jiān)測(cè)血壓等情況。

1.3觀察指標(biāo) 根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.0 RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)，完全緩解(complete response,CR)：所有可見病灶完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解(partial response,PR)：腫瘤病灶減少50%及以上，維持4周以上;穩(wěn)定(stable disease,SD)：病灶穩(wěn)定或腫瘤增加小于或等于25%,減少小于50%,并至少維持6周；進(jìn)展(progressive disease,PD)：出現(xiàn)新病灶或原有病灶增加大于25%；計(jì)算疾病控制率(disease control rate,DCR),DCR=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%；客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR),ORR=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%,觀察患者無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS，從阿帕替尼治療至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間)以及患者不良反應(yīng)。所有患者隨訪采用門診病房隨診及電話隨訪方式進(jìn)行，隨訪至2018年7月。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 觀察組22例患者中CR 0例，PR 9例，SD 7例，PR 6例；對(duì)照組18例患者中CR 0例，PR 2例，SD 6例，PD 10例。觀察組ORR為40.9%，對(duì)照組為11.1%，觀察組DCR為77.3%，對(duì)照組為44.4%，兩組患者ORR、DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。按分子分型Lumina型觀察組ORR為43.8%，對(duì)照組為16.7%，Her-2陽性型觀察組ORR為25.6%，對(duì)照組為16.7%，三陰性乳腺癌觀察組為50.0%，對(duì)照組為0。Lumina型觀察組DCR為75.0%，對(duì)照組為16.7%，Her-2陽性型觀察組DCR為75.0%，對(duì)照組為100%，三陰性乳腺癌觀察組DCR為100%，對(duì)照組為100%，各分型兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。其中觀察組胸壁復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移緩解較明顯。見表2。

表2 兩組患者分子分型治療情況比較[n(%)]

2.2生存分析 兩組患者治療隨訪至2018年7月，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，觀察組22例中死亡8例，中位PFS為4.69個(gè)月，95%CI：3.44～5.76。對(duì)照組18例患者中死亡13例，中位PFS為2.11個(gè)月，95%CI：1.29～2.93，兩組PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

2.3不良反應(yīng)情況 觀察組輕-中度高血壓發(fā)生13例，其中重度高血壓發(fā)生4例，均通過口服降壓藥予以緩解，輕度蛋白尿發(fā)生8例，中-重度蛋白尿2例,觀察組和對(duì)照組高血壓、蛋白尿發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組發(fā)生手足綜合征17例，其中重度4例；出血包括口腔、鼻腔及皮膚黏膜出血共4例；輕-中度粒細(xì)胞減少11例，重度粒細(xì)胞減少約4例；轉(zhuǎn)氨酶輕度升高5例；胃腸道反應(yīng)輕-中度約12例，重度5例。以上不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

圖1 生存曲線分析

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況(n)

a：Fisher精確檢驗(yàn)法

3 討 論

美國2017年統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌5年生存率為26%[3]。靶向治療是繼手術(shù)、化療、放療后的另一重要腫瘤治療方式。對(duì)于乳腺癌Her-2陽性患者，曲妥珠單抗已取得了巨大的成功，在各種版本指南中均予以Ⅰ類推薦，其明顯降低了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并延長了生存期，已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。在晚期乳腺癌的治療中血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)抑制劑貝伐單抗可明顯延長患者PFS，但對(duì)于患者總體生存期并無明顯延長。新生血管在腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，阿帕替尼是一種小分子受體拮抗劑，其作用機(jī)制目前主要為特異性作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)，有潛在的抗血管生成和抗腫瘤的作用[4]。阿帕替尼是一種廣譜口服抗腫瘤藥物，其在胃癌[5]、肝癌[6]及肺癌[7]治療中均取得了良好的效果。李旭等[8]在研究阿帕替尼對(duì)于乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞抑制作用中發(fā)現(xiàn)阿帕替尼不僅可抑制腫瘤新生血管的形成，還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。安改麗等[9]研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)較單用-FU，可使乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡明顯增加，且其抗腫瘤活性增強(qiáng)。本實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱應(yīng)用可明顯提高晚期乳腺癌的治療效果。觀察組和對(duì)照組均無CR病例，但觀察組22例患者中有9例患者達(dá)到PR,8例患者達(dá)到SD。對(duì)照組PR 2例，6例SD,觀察組ORR為40.9%，對(duì)照組為11.1%,觀察組DCR為77.3%，對(duì)照組為44.4%，兩者組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱明顯優(yōu)于單獨(dú)卡培他濱治療。兩組分子分型中比較，Lumina型觀察組ORR為43.8%,對(duì)照組為16.7%，Her-2陽性型觀察組ORR為25.0%，對(duì)照組為0，三陰性乳腺癌觀察組ORR為50.0%，對(duì)照組為0；Lumina型觀察組DCR為75.0%，對(duì)照組16.7%，Her-2陽性型觀察組DCR為75.0%,對(duì)照組為100%，三陰性觀察組DCR為50.0%，對(duì)照組為100%，考慮與Her-2陽性及三陰性病例數(shù)偏少有關(guān)。兩組比較差異有均有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱明顯優(yōu)于單獨(dú)卡培他濱組。兩組生存分析研究采用Kaplan-Meier法發(fā)現(xiàn)觀察組中位PFS為4.69個(gè)月，95%CI：3.44～5.76，對(duì)照組中位PFS為2.11個(gè)月，95%CI：1.29～2.93，根據(jù)生存曲線發(fā)現(xiàn)觀察組PFS明顯優(yōu)于對(duì)照組。HU等[10]研究阿帕替尼治療非三陰性乳腺癌PFS為4.0個(gè)月，三陰性乳腺癌PFS為3.3個(gè)月[11]，與本研究結(jié)論相似。除高血壓和蛋白尿外，其余差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌是安全的，其不良反應(yīng)是可控的。

阿帕替尼作為國產(chǎn)口服廣譜靶向藥物具有安全性高、治療效果良好[12-15]，尤其對(duì)于晚期多線治療失敗的乳腺癌患者是一種非常有效的治療選擇，其達(dá)到的效果是令人鼓舞的，當(dāng)然因研究病例數(shù)偏少，隨訪時(shí)間較短，故仍需進(jìn)一步研究。