喬志強(qiáng)，安云婷

(江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006)

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine cervical carcinoma，SCNEC)是一種罕見而獨(dú)特的原發(fā)于宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一，占宮頸惡性腫瘤的1%～2%[1-3]。與普通的宮頸癌比較，SCNEC具有更高的惡性程度與侵襲性，早期即容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[4-5]。由于此類腫瘤極其罕見，缺乏大樣本的前瞻性研究，SCNEC組織學(xué)上與小細(xì)胞肺癌相似，臨床上，其預(yù)后遠(yuǎn)差于最常見的宮頸鱗癌及腺癌[6-8]。目前，國內(nèi)外尚未見該病的規(guī)范化治療標(biāo)準(zhǔn)，治療方案及病情預(yù)后等因素仍存在較大的爭議。本研究對江西省婦幼保健院2005年6月至2013年6月收治的27例ⅠB～ⅡA期SCNEC患者進(jìn)行分析，旨在探討其治療及預(yù)后的影響因素，以期為臨床提供更多的參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2005年6月至2013年6經(jīng)本院病理確診并接受手術(shù)治療的27例SCNEC患者作為研究對象，患者確診時年齡31～63歲，中位年齡39歲，其中小于35歲4例，35～<41歲9例，41～<46歲8例，46～50歲3例，>50歲3例；臨床分期采用2009年版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)，其中ⅠB1期14例，ⅠB2期10例，ⅡA1期2例，ⅡA2期1例；宮頸局部腫瘤直徑大于4 cm者14例，≤4 cm者13例；病理類型：單一小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌16例，合并其他類型者11例(40.7%)，其中5例合并鱗癌，5例合并腺癌，1例合并腺鱗癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者接受治療前均經(jīng)本院病理確診為SCNEC；(2)臨床分期、盆腔檢查均經(jīng)3位以上有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)師檢查確定；(3)治療前均未接受任何干預(yù)性治療，且初始治療及后續(xù)治療均在同一機(jī)構(gòu)完成；(4)納入研究的患者治療模式均為手術(shù)聯(lián)合放化療，且按計劃完成全部治療；(5)全部患者術(shù)后病理檢查均在同一醫(yī)院完成；(6)建立了完整的病歷檔案，并持續(xù)隨訪，具備完整的住院及門診復(fù)查病歷資料。

1.2方法

1.2.1治療方法 全部研究對象均采用手術(shù)聯(lián)合放化療的治療模式，手術(shù)均采用腹式宮頸癌根治術(shù)。術(shù)后所有患者均接受以鉑類為主的化療，主要化療方案為TC方案(多西紫杉醇+順鉑/卡鉑)或PE方案(順鉑+依托泊苷)。

1.2.2手術(shù)方式 全部患者行廣泛性子宮切除±雙附件切除+盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2.3放化療方法 術(shù)后均補(bǔ)充全盆腔體外照射放療。體外照射劑量：全盆腔照射腫瘤劑量45 Gy；放療頻率及強(qiáng)度：每周5次，每次1.8 Gy。放射源為192銥。放療期間均給予鉑類為基礎(chǔ)的同步化療?；煼桨福?1例采用TC方案，16例采用PE方案。同步放化療期間給予周化療，累計均完成6個療程化療(每次化療周期為3周)。

1.2.4隨訪觀察 存活患者隨訪截止時間均為2018年8月，死亡患者隨訪至患者死亡時間，對每例死亡患者均進(jìn)行死因隨訪。隨訪方式采用電話隨訪或門診復(fù)查隨訪。

2 結(jié) 果

2.1患者生存狀況 全部患者均隨訪5年以上，27例患者中，3例隨訪5年以上后失訪。死亡患者10例，生存時間1～63個月，中位生存時間為20個月。10例死亡患者死因均為腫瘤轉(zhuǎn)移，其中5例肺轉(zhuǎn)移，3例全身轉(zhuǎn)移，1例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移。17例生存患者的生存時間為61～139個月，中位生存時間為75個月?；颊?年生存率為62.9%(17/27)。

2.2患者標(biāo)志物檢測情況 納入研究的所有患者術(shù)后均采用免疫組織化學(xué)法對小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標(biāo)志物進(jìn)行檢查，包括神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)、嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)。結(jié)果顯示：NSE、CgA、Syn的陽性率分別為96.3%(26/27)、81.5%(22/27)、85.2%(23/27)，見表1。

表1 27例SCNEC患者病理免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果(n=27)

2.3術(shù)后組織病理檢查結(jié)果 27例患者術(shù)后病理結(jié)果顯示，16例存在危險因素；其中淋巴血管間隙受侵15例(55.6%)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性11例(40.7%)，均為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無一例腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；浸潤宮頸間質(zhì)內(nèi)1/3者11例(40.7%)，浸潤宮頸間質(zhì)中1/3者6例(22.2%)，浸潤宮頸外1/3者10例(37.0%)；無切緣陽性(陰道切緣)患者；無宮旁切緣陽性患者。多數(shù)患者同時存在2個或3個危險因素。

3 討 論

以往SCNEC的研究多以個案報道為主，且其命名較為混亂。2014年第4版世界衛(wèi)生組織(WHO)女性生殖器官腫瘤組織學(xué)分類將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括類癌及非典型類癌)、高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)，使宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有了明確的歸類和描述，其中以SCNEC最為常見。

Ⅰ～Ⅱ期SCNEC術(shù)后補(bǔ)充治療的意義存在較大爭議，一些研究結(jié)果認(rèn)為術(shù)后補(bǔ)充放療患者并未受益[9-11]，但也有研究證實(shí)術(shù)后輔助化療可以改善患者的生存率[12-13]。本研究中，所有患者術(shù)后均接受輔助放化療?？偟?年生存率達(dá)62.9%，較以往文獻(xiàn)報道略高[2-3，5]。提示此類患者手術(shù)后輔助放化療可以改善其生存率。

由于SCNEC較為罕見，很難做到大樣本的前瞻性研究，其預(yù)后因素及標(biāo)準(zhǔn)治療尚存在爭議。SCNEC形態(tài)酷似小細(xì)胞肺癌，因惡性程度高、進(jìn)展快、復(fù)發(fā)率高，且早期即可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行播散，預(yù)后差[14-15]。因此，日益受到重視。但由于其發(fā)病率較低,迄今尚無前瞻性病例對照研究?；仡櫺苑治鲲@示，術(shù)后輔助放化療能明顯改善早期患者的預(yù)后。大量研究表明，F(xiàn)IGO分期是決定預(yù)后的重要因素。部分學(xué)者認(rèn)為，化療作為手術(shù)后的輔助治療對控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有益處，化療方案主要推薦PE方案或鉑類為基礎(chǔ)的化療[16-17]。本研究結(jié)果支持上述觀點(diǎn)，27例接受宮頸癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放化療的患者5年生存率高達(dá)62.9%。而以往相關(guān)研究報道，Ⅰ～Ⅱ期SCNEC患者5年生存率為31.6%～62.6%[18]。因此，對于早期SCNEC患者如果接受規(guī)范的宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后輔助系統(tǒng)的放化療，可以明顯改善此類患者的總生存率。

本研究結(jié)果顯示，27例接受宮頸癌根治術(shù)的SCNEC患者術(shù)后病理檢測，11例發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，14例行腹主動脈淋巴結(jié)活檢均為陰性，表明此類患者接受治療時尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但是，治療后隨訪中死亡原因分析發(fā)現(xiàn)，即使早期無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SCNEC患者治療后絕大部分的死因仍為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示不可忽視此類患者術(shù)后補(bǔ)充放化療的作用，特別是術(shù)后化療。關(guān)于化療方案筆者認(rèn)為仍應(yīng)以經(jīng)典的PE方案為主。

SCNEC通常合并其他病理類型，本研究27例患者中11例合并其他病理類型，占40.7%，目前尚無研究證實(shí)單一類型與混合型是否與患者的生存率及預(yù)后存在相關(guān)性。本研究樣本量小，尚不足以說明二者之間是否存在相關(guān)性，需要大樣本的多中心研究進(jìn)一步分析。

NSE、CgA及Syn是SCNEC的特異性神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。90%以上的SCNEC至少表達(dá)1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，約50%的患者NSE、CgA、Cyn 3種標(biāo)志物均陽性。本研究患者NSE、CgA、Syn的陽性率分別為96.3%、81.5%、85.2%。關(guān)于各種腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)強(qiáng)度與SCNEC患者的生存率及預(yù)后的關(guān)系有待更大樣本的進(jìn)一步研究。