韓霞 ，施麗 ，王路 ，沈黎俊

1.新疆巴州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，新疆巴州 841000；2.新疆巴州人民醫(yī)院感染科，新疆巴州 841000

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV病毒持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病，嚴(yán)重危害著人們的身心健康?？共《局委熓且倚透窝字委煹幕A(chǔ)，能阻止疾病的進(jìn)展，延長患者的生存率，提高生活質(zhì)量。目前國際公認(rèn)的口服抗病毒藥物為核苷酸類似物(NAs)，包括：拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)、替諾福韋(TDF)和恩替卡韋(ETV)[1]。無論哪種抗病毒藥物治療，HBV-DNA載量和轉(zhuǎn)陰都是考核抗病毒治療的硬性指標(biāo)。因此，采用高靈敏度精確度的實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈 (RT-qPCR)法檢測HBVDNA尤為重要。該文記錄了在2016年1月—2017年12月就診于該院使用不同抗病毒藥物治療的167例HBeAg陽性CHB患者的血清HBV-DNA載量變化及應(yīng)答情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取在新疆巴州人民醫(yī)院就診的CHB患者167例，診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》，適合并接受單藥抗病毒治療的初治HBeAg陽性CHB患者，HBVDNA≥1.0×105IU/mL，ALT≥2×ULN， 依從性好并規(guī)律復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝硬化、肝癌、肝移植以及使用免疫抑制劑、合并HIV、HDV、HCV患者。研究所選病例經(jīng)過該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且患者簽訂知情同意書。

1.2 儀器與試劑

HBV-DNA定量檢測采用宏石科技SLAN-96P實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，試劑來源于湖南圣湘生物。HBeAg使用深圳市愛康生物的URANUS AE120，試劑由廣州市達(dá)瑞生物提供。ALT采用羅氏Cobas8000檢測。

1.3 方法

選定研究對象，告知治療風(fēng)險(xiǎn)及長期服藥性，根據(jù)患者病情和意愿雙向選擇，確定抗病毒治療方案并分為5組，依次為 LAM 組 100 mg，TdT 組 600 mg，ADV 組 10 mg，TDF組 300 mg，ETV組0.5 mg，均1次/d口服。分別收集患者基線水平和接受 NAs治療 12、24、48、72、96 周時(shí)的血清標(biāo)本，檢測其HBV-DNA、HBeAg、ALT。5組患者在初始抗病毒治療時(shí)，性別、年齡、HBV-DNA、ALT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Excel 2007，SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同抗病毒周期內(nèi)各組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

5組患者接受治療12周時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.348，P=0.672)，而在 24、48、72、96 周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=11.086，P=0.026；χ2=10.942，P=0.017；χ2=10.738，P=0.030；χ2=30.788，P=0.000)。 5 組患者在不同抗病毒治療周期內(nèi)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率變化見圖1。

圖1 5組患者在不同抗病毒周期內(nèi)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的變化

2.2 抗病毒治療48周時(shí)各組患者HBV-DNA、HBeAg、ALT變化情況

患者在分別接受5組藥物抗病毒治療48周，HbeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而 HBVDNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療48周5組患者血清病毒學(xué)變化及ALT復(fù)常情況比較(%)

2.3 抗病毒治療72、96周各組病毒學(xué)應(yīng)答情況

接受抗病毒治療72周時(shí)，TDF組獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，ETV組有8.33%未獲得病毒學(xué)應(yīng)答；96周時(shí)，TDF組和ETV組獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，而LAM組、TdT組、ADV組分別有20.00%、20.00%、15.00%未獲得病毒學(xué)應(yīng)答。

3 討論

在我國，乙型肝炎病毒(HBV)感染率一直位居前列，CHB患者居多。臨床治愈CHB的主要指標(biāo)是HBsAg的清除[2]，但清除HBsAg的新策略，還沒有進(jìn)入臨床應(yīng)用的案例。目前，最大限度地長期抑制HBV-DNA病毒復(fù)制是治療CHB的關(guān)鍵，它可以減輕肝細(xì)胞壞死，延長生存期[3]。熒光定量PCR技術(shù)檢測HBV-DNA，可以全面了解乙肝病情，達(dá)到科學(xué)用藥、科學(xué)治療的目的。有研究表明，適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)有助于清除病毒和修復(fù)肝損傷[4]，NAs可以通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，有效抑制HBV的復(fù)制。近年來TDF、ETV被世界衛(wèi)生組織(WHO)、美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)等推薦為一線抗病毒藥物[5]。但鑒于我國國情，仍有基層患者在應(yīng)用非一線藥物L(fēng)AM、TdT、ADV治療。

新疆巴州地區(qū)位于中國西部，屬于乙肝高發(fā)區(qū)[6]，該研究分析近2年該地167例CHB患者抗病毒治療情況，有32.93%的患者選擇非一線抗病毒藥物；而選用一線抗病毒藥物的112例患者中，替諾福韋者占12.28%，這可能與該地經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和醫(yī)保報(bào)銷政策有關(guān)。CHB患者在使用5組抗病毒藥物治療12周時(shí)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；24周后，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率TDF組、ETV組高于LAM組、TdT組、ADV組，這與張穎慧等人[7]發(fā)表的抗病毒療效較好的預(yù)測時(shí)間為12周或24周類似，提示檢測血清HBV-DNA載量變化對抗病毒療效的判斷優(yōu)于HBeAg、ALT；48周時(shí)，5組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其 ETV組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與段文文[8]報(bào)道的84%相似，HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率無明顯差異，而TDF和ETV組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這不同于有關(guān)TDF在48周時(shí)其HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率方面優(yōu)于ETV的報(bào)道[9]；72周時(shí)，TDF組全部獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，而ETV組有8.33%的患者未獲得病毒學(xué)應(yīng)答，這相似于楊有道等人[10]報(bào)道的在抗病毒治療到72周時(shí)，TDF在根除HBV-DNA有效性方面優(yōu)于ETV(P=0.010)；96周時(shí)，TDF組、ETV組均獲得病毒學(xué)應(yīng)答，而LAM組、TdT組、ADV組均存在病毒學(xué)應(yīng)答不良者，提示該地區(qū)還未發(fā)現(xiàn)TDF、ETV耐藥的情況。

治療CHB應(yīng)長期服用NAs，TDF和ETV具有抗病毒作用強(qiáng)、低耐藥率、在不同階段均能有效抑制病毒復(fù)制等優(yōu)點(diǎn)[8,11]，被大力提倡，但由于部分患者經(jīng)濟(jì)條件、依從性不佳等因素導(dǎo)致停藥或換用低級別藥物，增大了耐藥率。有研究結(jié)果表明[12]，國產(chǎn)ETV膠囊能迅速、持續(xù)抑制HBV的復(fù)制，可長期治療CHB。不僅要在基層醫(yī)院推廣PCR技術(shù)檢測HBV-DNA，還要發(fā)展國產(chǎn)TDF、ETV藥物，降低價(jià)格，全面納入醫(yī)保，給更多乙肝患者帶來福音。