安 歡 孫舒雯 李曉寅 江凌圳

浙江省中醫(yī)藥研究院 浙江 杭州 310007

中醫(yī)藥是中華民族數(shù)千年絢麗多彩的民族文化中的一塊瑰寶，其理論體系和臨床應(yīng)用至今仍在實踐中得到不斷充實和發(fā)展。目前中醫(yī)藥的發(fā)展正面臨著國際化、現(xiàn)代化和標準化的機遇。放眼世界，越來越多的國家把傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)展上升到國家戰(zhàn)略的高度[1]。

我國作為中醫(yī)藥的發(fā)源地，在2017年6月發(fā)布的《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》中明確提出了加快名優(yōu)中成藥的國際化注冊，促進中醫(yī)藥服務(wù)和產(chǎn)品進入國際醫(yī)藥和保健主流市場，打造中國標準和中國品牌，促進中醫(yī)藥走向世界的目標[2]，其中最主要的任務(wù)就是推進中醫(yī)藥標準化與國際化。以此為始，2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批《古代經(jīng)典名方目錄》[3]；2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告》（2018年第27號），明確了“對滿足規(guī)定要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料，免報藥效學研究及臨床試驗資料”[4]。政策規(guī)劃的重視，法律法規(guī)的保障為經(jīng)典名方的開發(fā)確立了一條快車道。但中醫(yī)藥的研究有著自身固有的特點，經(jīng)典名方的研發(fā)必須具備堅實的理論研究和臨床支持。

1 中醫(yī)藥經(jīng)典名方發(fā)展概況

隨著國家的“一帶一路”戰(zhàn)略的實施，中醫(yī)藥也搭乘著中華文化傳播的東風再次廣為流傳。目前中醫(yī)藥已傳播到183個國家和地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，中醫(yī)藥也已逐步進入國際醫(yī)藥體系，已在俄羅斯、古巴、越南、新加坡和阿聯(lián)酋等國以藥品形式注冊[5]。但客觀地來看，目前中藥的出口還是以粗加工的提取物出口為主，從2016年中藥類出口細分類別來看，占我國中藥出口額的85%以上，而中成藥出口額僅占6.57%，2017年有所回暖，但仍然墊底[6]。在美國市場，中成藥更加舉步維艱。到2017年為止，向美國食品藥品監(jiān)督管理局遞交新藥臨床試驗（Investigational New Drug Application，IND）申請的中成藥10項（圖1），最后能否通過美國FDA標準上市還未知[7]。

圖1 向IND申請的中成藥（至2017年）

分析中成藥國際化坎坷進程的原因，除了文化背景和理論體系的差異造成中成藥的科學內(nèi)涵未被國際社會廣泛接受外，更深層次的原因還是中成藥研發(fā)、生產(chǎn)的規(guī)范化、標準化程度不高，無法以藥品身份獲得歐美國家市場準入并進入國際市場，只能作為保健品和食品補充劑上市。因此，建立國際化的中藥規(guī)范和標準就成為當務(wù)之急，而作為與中醫(yī)學同根同源的日本漢方醫(yī)藥學的成功之路，或許值得我們從中借鑒。

2 日本漢方藥規(guī)范化概況

日本的漢方醫(yī)學究其根本是在中國中醫(yī)學基礎(chǔ)上發(fā)展起來的日本傳統(tǒng)醫(yī)學，現(xiàn)今使用的漢方藥大多是東漢《傷寒論》《金匱要略》中的原方。日本高度重視中成藥產(chǎn)品研發(fā)的規(guī)范化和標準化，制定了嚴格的制造與品質(zhì)管理標準[8-11]。精細化管理和過程化控制的理念使得漢方藥不僅獲得了良好的社會效益，也帶動了漢方藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展[12]。

回顧和總結(jié)日本漢方藥發(fā)展歷程，我們不難發(fā)現(xiàn)日本對經(jīng)典漢方開發(fā)的各個環(huán)節(jié)都進行了嚴格的規(guī)定，標準化、規(guī)范化貫穿了漢方藥研發(fā)整個流程，尤其是對于文獻和古籍的研究，更是先于漢方藥的研發(fā)。早在1974年就在東京成立了第一所漢方醫(yī)學專門研究機構(gòu)——北里研究所附屬東陽醫(yī)學總會，同時通過成立古籍研究會等方式對中醫(yī)著作、傳統(tǒng)理論、中醫(yī)古籍和中醫(yī)古方（《傷寒論》《金匱要略》方劑）進行全面、系統(tǒng)、規(guī)范和科學的研究，從成分含量、用法用量、功能主治、癥名表述等方面進行規(guī)范、細致的研究，為漢方藥的開發(fā)進行指導。

可以這么說，作為漢方藥奠基石和開發(fā)基礎(chǔ)的《一般用漢方制劑承認基準》（1975年）正是建立在深入、堅實的文獻研究的基礎(chǔ)上形成的。目前日本已經(jīng)建立起十多所專門的漢方醫(yī)學研究機構(gòu)，44所藥科大學或醫(yī)科大學也建立了專門的生藥研究部門。

3 中醫(yī)藥經(jīng)典名方文獻研究規(guī)范化思考

“他山之石，可以攻玉”，總結(jié)和分析日本漢方藥的發(fā)展歷程，我們可以看出文獻研究對于經(jīng)典名方研發(fā)具有不可或缺的作用。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2014-2023傳統(tǒng)醫(yī)學戰(zhàn)略》的統(tǒng)計，目前制約傳統(tǒng)醫(yī)學發(fā)展的最大障礙正是缺少研究數(shù)據(jù)以及缺乏對傳統(tǒng)醫(yī)學安全性、質(zhì)量和療效研究的技術(shù)指導（如圖2、圖3）。中醫(yī)藥經(jīng)典名方的研發(fā)同樣面臨著這些問題。

圖2 會員國在傳統(tǒng)和補充醫(yī)學時間相關(guān)管制問題方面面臨的問題

圖3 成員國希望世界衛(wèi)生組織對傳統(tǒng)和補充醫(yī)學提供的支持類型

中醫(yī)藥經(jīng)典名方是通過深入的文獻研究和廣泛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用調(diào)研后嚴格遴選的，均出自古代經(jīng)典醫(yī)籍或有代表性的古醫(yī)籍，為各代醫(yī)家長期使用并沿用至今，且在現(xiàn)代臨床仍然廣泛應(yīng)用。因此對于經(jīng)典名方的開發(fā)可以按照“免臨床、免藥效”的簡化注冊流程，免于上報藥效和臨床試驗資料。這并不意味著就降低了經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量和安全性整體要求，而是對于所載古籍、現(xiàn)代臨床應(yīng)用的文獻研究提出了更高的要求。通過對古籍以及臨床應(yīng)用資料等選擇、挖掘、歸納、整理、研究、考證和總結(jié)，去蕪存菁，最終形成結(jié)論性支持意見，為后續(xù)藥學研究提供強有力的支撐。文獻研究應(yīng)秉持“尊古不泥古，創(chuàng)新不離宗”的宗旨，不應(yīng)局限于從文獻到文獻的方式，而是系統(tǒng)地總結(jié)前人的經(jīng)驗、方法和理論智慧的同時，也要敢于采納和接受現(xiàn)今最新的研究成果并為我所用。具體到經(jīng)典名方開發(fā)的內(nèi)容上，文獻研究的規(guī)范化主要體現(xiàn)在臨床應(yīng)用、藥學研究、非臨床安全性研究三個方面。

首先臨床應(yīng)用方面，要重點關(guān)注臨床價值。藥物的臨床價值需要從多角度綜合評估，而文獻研究是其基礎(chǔ)。系統(tǒng)梳理既往研究結(jié)果及臨床應(yīng)用情況，從經(jīng)典名方對應(yīng)的優(yōu)勢病種、臨床定位以及醫(yī)療和臨床需求的程度三個方面來闡述經(jīng)典名方開發(fā)的臨床價值和開發(fā)意義，避免資源浪費。并且系統(tǒng)挖掘整理其安全性、有效性的臨床應(yīng)用資料，對其臨床安全性、有效性進行歸納總結(jié)，為后續(xù)的開發(fā)研究提供保障和支持。

其次，文獻研究的規(guī)范化主要體現(xiàn)在以物質(zhì)基準為標準的藥學研究方面?！敖?jīng)典名方物質(zhì)基準”，是指以古代醫(yī)籍中記載的古代經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得到的中藥藥用物質(zhì)的標準，除成型工藝外，其余制備方法應(yīng)當與古代醫(yī)籍記載基本一致[4]?！敖?jīng)典名方物質(zhì)基準”的執(zhí)行，為經(jīng)典名方的開發(fā)確立了質(zhì)量屬性控制規(guī)范。通過分析和總結(jié)，在“經(jīng)典名方物質(zhì)基準”的研制過程中，落實到具體的文獻研究工作規(guī)范則包括：①處方來源與歷史沿革：第一批《古代經(jīng)典名方目錄》已公布處方的來源，我們對其進行確認，包含著作及作者、頒布朝代或年代、原文記載的功用主治、處方藥味組成、炮制方法、劑量。并從功能主治沿革、藥味組成沿革、炮制方法沿革、劑量沿革4個方面對處方的歷史沿革進行梳理，查找歷代古籍，保證查全查準。擬定查找古籍清單，內(nèi)容應(yīng)涵蓋方論、本草、醫(yī)案、傷寒金匱、醫(yī)經(jīng)、雜著等，厘清處方歷史演變情況。②中藥材的基原、產(chǎn)地確認：首先我們需要確認中藥材的品種問題，如芍藥古代有赤芍和白芍之分，需通過原書分析比較、方義內(nèi)容與臨床功能主治三個方面來確定原方中的芍藥的品種。確定好品種，再對多基原的中藥材進行確認，從古代本草著作對中藥材原植物形態(tài)描述、歷代中藥材的傳統(tǒng)產(chǎn)地、現(xiàn)代中藥材的質(zhì)量研究三個方面確認；由于歷史久遠，古代中藥材產(chǎn)地存在變遷情況，我們需要查找古籍梳理好中藥材產(chǎn)地變遷情況，并參考《中國古今地名大辭典》古今地名進行確認，明確其現(xiàn)今的產(chǎn)地，并梳理現(xiàn)今中藥材的主產(chǎn)區(qū)情況，推薦出道地性中藥材，為后期實驗研究提供理論依據(jù)。③中藥材炮制方法確認：系統(tǒng)梳理處方中所含中藥材的炮制方法變遷情況，通過功用主治、方義分析炮制方法異同原因，給出理論依據(jù)，確認古代中藥材的炮制方法，但是往往還不夠，經(jīng)典名方的研發(fā)除了滿足“尊古”的原則以外，還需要考慮現(xiàn)代炮制規(guī)范情況。例如半夏，最新版藥典記載法半夏、清半夏、姜半夏，需要通過與現(xiàn)代炮制方法對比，結(jié)合化學成分和藥理學研究結(jié)果，最終確定最適合的炮制方法。④制備方法的一致性：包含中藥材劑量、制法、服法，它們都涉及到古代劑量單位和現(xiàn)代的換算問題。其中古代劑量單位分為：重量單位，如銖、兩、斤、分等；容量單位，如合、升、斗等；估量性單位，如用枚、莖、片等。經(jīng)典名方的劑量換算不能僅僅局限于飲片的重量，而應(yīng)該以方劑的安全為核心目的。根據(jù)現(xiàn)在主流學者考證到劑量換算的標準，結(jié)合歷代醫(yī)案和臨床實踐，進行對比、篩選和整理優(yōu)化形成結(jié)論，并結(jié)合藥效學和安全性進一步驗證。由于古籍記載中沒有記錄煎煮時間、濃縮時間、加水量、濃縮溫度等現(xiàn)代制備中藥制劑需考慮的問題，所以后期實驗結(jié)合現(xiàn)代生產(chǎn)工藝制定制劑質(zhì)量標準摸索。

最后，規(guī)范化的文獻研究體現(xiàn)在經(jīng)典名方開發(fā)中的非臨床安全性研究方面?！懊馀R床”并不意味著對于經(jīng)典名方制劑開發(fā)質(zhì)量和安全的放任，相反，對安全藥理學、毒性試驗和致癌試驗等方面的文獻資料的研究、考證提出了更高和更嚴苛的要求，文獻資料與實驗資料一起，將是決定經(jīng)典名方制劑開發(fā)的非臨床安全性評價的綜合性和關(guān)鍵性依據(jù)。

4 結(jié)語

中醫(yī)藥標準化是中醫(yī)藥可持續(xù)發(fā)展的前提，《中醫(yī)藥法》《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030）》等法律法規(guī)和政策中也將中醫(yī)藥標準化工作提升到了國家戰(zhàn)略的層面。通過完成中醫(yī)藥標準化才能真正掌握中醫(yī)藥、中成藥國際化的話語權(quán)，使中醫(yī)藥和中成藥在全球范圍內(nèi)得以推廣和普及。而經(jīng)典名方的研發(fā)作為中醫(yī)藥大發(fā)展趨勢下的先行者和主要抓手，則更應(yīng)該以“物質(zhì)基準”為手段、通過標準化進程來提升包括文獻研究、中藥新藥研發(fā)和生產(chǎn)等各個環(huán)節(jié)的水準。文獻研究是最基礎(chǔ)最重要的工作，它好比是打開經(jīng)典名方開發(fā)的一把鑰匙?？茖W、嚴謹和規(guī)范的文獻研究能引領(lǐng)經(jīng)典名方的開發(fā)走向正確的方向，進而從經(jīng)典名方制劑的屬性和質(zhì)量兩個方面進行控制，確保物質(zhì)基準與中藥制劑得到整體控制。為經(jīng)典方劑的開發(fā)、推廣和國際化保駕護航，從而做到將中醫(yī)藥發(fā)揚光大，造福大眾。