黃慧婷， 周游， 劉小虹， 孫鵬藝， 張偉

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種發(fā)病率很高的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量。COPD患者在急性發(fā)作期過后，臨床癥狀雖有所緩解，但其肺功能仍在繼續(xù)惡化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及各種外界有害因素的影響，經(jīng)常反復發(fā)作，從而逐漸產(chǎn)生各種心肺并發(fā)癥[1]。目前，西醫(yī)常用的藥物尚不能改善評價肺功能有效指標的1秒鐘用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）的下降，因此，盡早開發(fā)出一種對該病穩(wěn)定期治療有效的藥物是現(xiàn)代醫(yī)學亟待解決的問題。中醫(yī)學對多種慢性疾病的功能調(diào)適和恢復治療均有獨到的療效，其中針對COPD穩(wěn)定期治療效果的臨床報道也很多，中醫(yī)藥的療效已經(jīng)被充分證明[2-4]。

肺康顆粒為廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院長期應(yīng)用于臨床的院內(nèi)制劑，該制劑具有補肺益氣、活血化瘀之功效[5-6]。本課題組通過多年臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥在改善患者癥狀、降低中醫(yī)證候評分和提高生活質(zhì)量等方面均較支氣管擴張劑有明顯的優(yōu)勢。因此，我們參考臨床流行病學和循證醫(yī)學的理念和方法，結(jié)合中醫(yī)藥臨床辨證論治等特點，本著真實可靠地反映和評價中醫(yī)藥臨床治療效果的原則，在集成既往研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外在本領(lǐng)域的研究成果，設(shè)計了本試驗方案。以期通過觀察肺康顆粒治療COPD穩(wěn)定期的臨床療效研究，為確立COPD中醫(yī)康復方案，最終形成可推薦的COPD康復治療指南或臨床路徑提供依據(jù)。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2015年1月～2017年12月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院呼吸科門診及住院部就診的234例符合納入標準的COPD穩(wěn)定期患者為研究對象。采用隨機單盲原則將患者隨機分為治療組121例和對照組113例。本研究符合醫(yī)學倫理要求并通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 COPD診斷標準、分期標準和嚴重程度分級標準參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[7]。出現(xiàn)呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，并有COPD危險因素暴露史的患者均應(yīng)考慮診斷為COPD；肺功能檢查為確診COPD的必備條件，應(yīng)用支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜70%表明患者存在持續(xù)性氣流阻塞，即可明確診斷為COPD。

1.2.2 中醫(yī)診斷和辨證標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[8]中“喘病”、“肺脹”和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分》[8]中慢性阻塞性肺疾病的證候診斷，結(jié)合課題組新近制定的、2010年全國中醫(yī)內(nèi)科肺系病第十四次學術(shù)研討會通過的“慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準”（討論稿）等有關(guān)內(nèi)容制定。（1）肺氣虛：①咳嗽或喘息、氣短，動則加重；②神疲、乏力或自汗；③惡風，易感冒；④舌質(zhì)淡、苔白，脈沉細或細弱。具備①、②、③、④中的3項即可診斷。（2）肺脾氣虛：①咳嗽或喘息、氣短，動則加重；②神疲、乏力或自汗，動則加重；③惡風，易感冒；④納呆或食少；⑤胃脘脹滿或腹脹或便溏；⑥舌體胖大或有齒痕，舌苔薄白或膩，脈沉細或沉緩或細弱。具備①、②、③中的2項，加④、⑤、⑥中的2項即可診斷。（3）肺腎氣虛：①喘息、氣短，動則加重；②乏力或自汗，動則加重；③易感冒，惡風；④腰膝酸軟；⑤耳鳴，頭昏或面目虛??；⑥小便頻數(shù)、夜尿多，或咳而遺尿；⑦舌質(zhì)淡、舌苔白，脈沉細或細弱。具備①、②、③中的2項，加④、⑤、⑥、⑦中的2項即可診斷。（4）肺腎氣陰兩虛：①喘息、氣短，動則加重；②自汗或乏力，動則加重；③易感冒；④腰膝酸軟；⑤耳鳴，頭昏或頭暈；⑥干咳或少痰、咯痰不爽；⑦盜汗；⑧手足心熱；⑨舌質(zhì)淡或紅、舌苔薄少或花剝，脈沉細或細弱或細數(shù)。具備①、②、③中2項，加④、⑤中的1項及加⑥、⑦、⑧、⑨中的2項即可診斷。

1.3納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合上述COPD的中西醫(yī)診斷標準；②符合上述肺氣虛、肺脾氣虛、肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛證的辨證標準；③既往2年有兩次或以上的急性加重；④正在使用或第1次訪視給予處方長效支氣管舒張劑；⑤有基線肺功能測定值；⑥40歲≤年齡≤80歲；⑦入選前1個月內(nèi)未參加其他干預措施的臨床研究；⑧自愿接受治療并簽署知情同意書的患者。

1.3.2 排除標準 ①入組前4周內(nèi)因COPD急性加重住院治療或入選前1個月內(nèi)口服糖皮質(zhì)激素的患者；②醫(yī)生診斷有哮喘的患者；③妊娠期及哺乳期婦女；④神志不清、癡呆及各種精神病患者；⑤心功能Ⅳ級及血流動力學不穩(wěn)定的患者；⑥合并有支氣管擴張、支氣管哮喘、活動性肺結(jié)核、閉塞性細支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎、肺栓塞、氣胸、胸腔積液的患者；⑦患有影響呼吸運動功能的神經(jīng)肌肉疾病患者；⑧合并有嚴重肝腎疾?。▏乐馗闻K疾病是指肝硬化、門脈高壓和靜脈曲張性出血，嚴重腎臟疾病包括透析、腎移植）和腫瘤患者；⑨各種原因長期臥床的患者。

1.4治療方法2組患者均給予西藥常規(guī)治療，在符合相關(guān)標準的基礎(chǔ)上，醫(yī)生根據(jù)患者病情，選擇適當?shù)拈L效支氣管舒張劑進行單藥或聯(lián)合用藥治療，包括：①長效吸入β2受體激動劑（LABA）類：茚達特羅（生產(chǎn)廠家：瑞士Novartis Pharma Stein AG；批準文號：注冊證號H20160302），每次150 μg，每日1次。②長效 M受體拮抗劑（LAMA）：噻托溴銨（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20090279；規(guī)格：18 μg× 60吸），每日1次，每次18 μg。③LABA/吸入型腎上腺糖皮質(zhì)激素（ICS）復合制劑：沙美特羅/氟替卡松（舒利迭，生產(chǎn)廠家：英國Glaxo Operations UK Limited；批準文號：注冊證號H20140164），每日2次，每次1吸，每吸含藥量分別為 50/250 μg和50/500 μg。布地奈德/福莫特羅（生產(chǎn)廠家：瑞典AstraZeneca AB；批準文號：注冊證號H20140458；規(guī)格：160/4.5 μg×60吸），每日2次，每次2吸，每吸含藥量為160/4.5 μg。④口服氨茶堿片（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H12020118），具體用法用量按照醫(yī)生處方進行。

在此基礎(chǔ)上，治療組給予肺康顆粒（為廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的院內(nèi)復方制劑，由本院藥劑科統(tǒng)一制備；藥物組成：黃芪、西洋參、茯苓、冬蟲夏草菌粉、靈芝、丹參、法半夏、甘草等；主要功效：健脾補肺）治療，每日1次，每次10 g，開水沖服。對照組給予肺康顆粒安慰劑（安慰劑成分為淀粉，外觀與肺康顆粒相同，由本院藥劑科統(tǒng)一制備和提供）治療，每日1次，每次10 g，開水沖服。2組患者均給予連續(xù)治療12個月。

1.5觀察指標

1.5.1 主要指標及觀察時點

1.5.1.1 肺功能檢測 分別于治療前、治療3個月和治療12個月檢測記錄2組患者的肺通氣功能，包括FVC、FEV1、FEV1占預計值百分比。于用藥前30 min測定，如提前則應(yīng)不超過2 h，短效支氣管舒張劑在訪視前8 h停用。為減少各檢測間差異，如條件允許應(yīng)在整個研究過程中使用同一儀器，且工作人員應(yīng)在每次訪視時對患者進行指導及評價。

1.5.1.2 COPD急性加重次數(shù)和程度觀測 急性加重嚴重程度包括：輕度（呼吸癥狀加重，患者可以通過增加藥物來控制）；中度（需要全身糖皮質(zhì)激素和/或抗生素治療）；重度（需要住院或急診治療）。統(tǒng)計研究期間急性加重次數(shù)、加重程度、住院時間、加重間隔時間；如兩次急性加重間隔在5 d內(nèi)則算為1次急性加重。治療期間每3個月觀察記錄1次。

1.5.2 次要指標

1.5.2.1 臨床癥狀與體征評分 包括咳嗽、咯痰、喘息、胸悶、氣短、乏力、紫紺等，治療期間每3個月觀察1次，并記錄和統(tǒng)計治療前及治療12個月時的評分情況。

1.5.2.2 mMRC量表（改良英國MRC呼吸困難問卷）評分分級 分別于治療前和治療3、6、9、12個月訪視時，由研究者對患者進行評估，記錄和統(tǒng)計治療前及治療12個月時的評分分級情況。

1.5.2.3 CAT量表（COPD患者生活質(zhì)量評估問卷）評分 分別于治療前和治療3、6、9、12個月訪視時，由研究者對患者進行評估，記錄和統(tǒng)計治療前及治療12個月時的評分情況。

1.5.2.4 合并用藥情況 記錄在觀察期間合并使用短效支氣管擴張劑藥物、長效支氣管擴張劑藥物的具體藥物的名稱、用量、用法等。

1.5.2.5 安全性觀測指標 包括血、尿、大便常規(guī)檢查，以及心電圖和肝、腎功能檢查；觀察不良事件的發(fā)生情況。治療期間每3個月、隨訪期間每6個月觀察記錄不良事件1次，其余安全性指標分別于治療前和治療12個月時各監(jiān)測記錄1次。

1.6統(tǒng)計方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。計量資料以均數(shù)±標準差(-x±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方法分析；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落退出情況本研究共納入234例病例，其中對照組113例，治療組121例。觀察過程中，對照組失訪10例，未能完成檢查3例，共脫落13例；治療組失訪16例，未能完成檢查5例，共脫落21例。對照組與治療組最終完成臨床研究的病例數(shù)均為100例。

2.2 2組患者的基線資料比較對照組100例患者中，男78例，女22例；年齡41～80歲，平均年齡（68.10±6.83）歲。治療組100例患者中，男75例，女25例；年齡42～80歲，平均年齡（67.83±7.01）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2組患者治療前后肺功能比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的FVC、FEV1、FEV1占預計值百分比值等肺功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FVC、FEV1、FEV1占預計值百分比值等均較治療前有一定程度改善，但各項觀察指標組內(nèi)治療前后比較及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用肺康顆粒在改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能方面的療效與單純西藥常規(guī)治療相當。

表1 2組患者治療前后肺功能指標比較Table 1 Comparison of pulmonary function parameters in the two groups before and after treatment

2.4 2組患者治療前后mMRC分級比較表2結(jié)果顯示：經(jīng)秩和檢驗，治療前，2組患者的mMRC分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的mMRC分級較治療前顯著降低（P＜0.05），而對照組患者治療前后mMRC分級無明顯變化（P＞0.05）；組間比較，治療組在降低mMRC分級方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用肺康顆?？梢杂行Ы档虲OPD患者的mMRC分級。

表2 2組患者治療前后mMRC分級比較Table 2 Comparison of mMRC grading in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.5 2組患者治療后急性加重次數(shù)比較表3結(jié)果顯示：治療后，治療組患者的急性加重發(fā)作次數(shù)較對照組明顯減少，組間比較（經(jīng)χ2檢驗），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用肺康顆?？捎行Ы档图毙约又匕l(fā)作次數(shù)。

表3 2組患者治療后急性加重發(fā)作次數(shù)比較Table 3 Comparison of the frequency of acute exacerbation in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.6 2組患者治療前后CAT評分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的CAT評分較治療前明顯降低（P＜0.05），而對照組治療前后CAT評分無明顯變化（P＞0.05）；組間比較，治療組在降低CAT評分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用肺康顆?？捎行Ы档突颊叩腃AT評分。

表4 2組患者治療前后CAT評分比較Table 4 Table 4 Comparison of CAT scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.7 2組患者治療前后臨床癥狀評分比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者咳嗽、咯痰、喘息、胸悶、氣短、乏力、紫紺等各項臨床癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的咳嗽、咯痰、喘息、氣短癥狀較治療前有顯著改善（P＜0.05），而對照組僅咯痰癥狀較治療前有顯著改善（P＜0.05）；組間比較，治療組在改善喘息癥狀方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示西藥常規(guī)治療后可有效改善患者的咯痰癥狀，加用肺康顆粒治療后可有效改善患者的咳嗽、咯痰、喘息、氣短癥狀，特別是在改善患者喘息癥狀方面有明顯優(yōu)勢。

表5 2組患者治療前后臨床癥狀評分比較Table 5 Comparison of clinical symptom scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.8 2組患者治療前后安全性指標比較表6結(jié)果顯示：治療期間，2組患者均無明顯不良反應(yīng)情況發(fā)生，且治療前后血常規(guī)[白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）]和肝、腎功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）]等安全性指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示采用西藥常規(guī)治療以及加用肺康顆粒治療對患者均安全。

表6 2組患者治療前后安全性指標比較Table 6 Comparison of clinical safety parameters in the two groups before and after treatment (-x±s)

3 討論

目前，中西醫(yī)對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病因及病理機制認識已有相當大的進展，現(xiàn)代研究[9]表明，COPD患者常伴胃腸功能紊亂和腸道菌群失調(diào)，其中脾腎兩虛證患者的胃電圖波幅明顯低于健康人，說明COPD患者易引起脾虛，其機制可能是胃腸道瘀血、缺氧，使胃電起點頻率和平滑肌生物電傳導特性改變，從而導致胃蠕動紊亂和排空障礙。此外，COPD患者普遍存在營養(yǎng)不良狀況，有研究[10]顯示，COPD患者合并營養(yǎng)不良的發(fā)生率可高達24%～71%。近年來的研究[11-12]表明，低體質(zhì)量是COPD患者預后不良的獨立危險因素；營養(yǎng)不良不僅使呼吸肌尤其是膈肌的能量供應(yīng)不足而發(fā)生萎縮，從而降低肺通氣功能，導致呼吸功能衰竭，而且更進一步影響到機體的免疫防衛(wèi)系統(tǒng)，使肺和呼吸道防御功能受損，引起肺部的反復感染，導致病情惡化，嚴重影響了患者的預后及生活質(zhì)量。這些研究結(jié)果均在一定程度上與中醫(yī)的病因病機認識有不謀而合之處。

中醫(yī)認為，COPD應(yīng)歸屬于“肺脹病”范疇，緩解期COPD病機為“本虛標實”，病位在脾、肺、腎三臟，其本質(zhì)為三臟功能失調(diào)[13]。肺臟長期受到內(nèi)、外邪氣侵襲，導致肺宣降功能失常，日久損及肺氣，肺虛則出現(xiàn)子盜母氣，日久形成肺脾兩虛，病勢日久損及腎氣，最終導致肺脾腎俱虛。而肺脾腎為體內(nèi)水液代謝重要臟器，三臟虧虛致水液代謝失常，水濕停聚于體內(nèi)日久形成痰飲；肺脾腎氣虛，無力推動血行，血行緩慢而成瘀，久而瘀阻血脈，最終形成氣虛、血瘀、痰濁共同致病。氣虛、血瘀、痰濁一方面表現(xiàn)為患者正氣不足，機體抵抗力下降，衛(wèi)表不固；另一方面痰瘀互結(jié)阻遏氣機，加重了全身臟器的損害，使得病情進一步惡化[14-16]。因此，以補肺益氣、活血化瘀為法治療，對緩解期COPD的病情緩解有著重要的臨床實際意義。尤其COPD患者病機多為本虛標實，虛實夾雜，故用藥不可偏執(zhí)一端，不可單一使用補法或清法，而要清補兼施?；趯ι鲜霾∫虿C的理解，在治療上，我們著眼于補虛、祛痰、化瘀，擬方肺康顆粒治療。肺康顆粒由黃芪、西洋參、茯苓、冬蟲夏草菌粉、靈芝、丹參、法半夏、甘草組成，方中冬蟲夏草補肺益腎，固護衛(wèi)表，結(jié)合西洋參、靈芝補脾益肺，茯苓、法半夏燥濕化痰健脾，丹參活血化瘀，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏補氣固本、滋養(yǎng)五臟、止咳化痰之功效。現(xiàn)代藥理研究[17]發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草菌粉能減輕COPD氣道炎癥的程度，有效阻止肺氣腫病理改變的進一步發(fā)展，進而改善患者的肺通氣功能。黃芪含有如黃芪多糖、黃芪苷等有效成分，具有調(diào)節(jié)免疫、保護細胞、抗氧化等功能。本課題組前期動物實驗證實，肺康顆粒能顯著升高白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）含量，糾正TH1/TH2細胞失衡，從而調(diào)節(jié)機體免疫功能；同時，可減少肺組織中內(nèi)皮素-1（ET-1）的合成和釋放，從而改善肺動脈高壓狀態(tài)及減少肺血管內(nèi)皮的損傷；且肺康顆粒可通過影響轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）基因表達以阻斷氣道重塑，改善COPD癥狀，延緩COPD發(fā)展過程。

本研究采用兩種干預措施治療本病，治療后患者在臨床癥狀及肺功能方面均有一定程度改善。與單純西藥常規(guī)治療的對照組比較，治療組加用肺康顆粒治療后，患者的咳嗽、咯痰、喘息、氣短癥狀明顯改善，CAT評分和mMRC分級明顯降低，同時急性加重發(fā)作次數(shù)明顯減少。而在肺功能改善方面，2組患者均有好轉(zhuǎn)趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，肺康顆粒治療COPD穩(wěn)定期患者的療效值得肯定，但確切的療效及作用機制仍有待進一步深入研究。