姜月蓬， 張楠， 曲苗， 莊穎梅， 畢海洋

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州 510275；3.黑龍江圣方園中醫(yī)館，黑龍江哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一種由遺傳和后天多種因素引起的以糖代謝受損、血脂異常、腹部肥胖和血壓升高為特點(diǎn)的臨床癥候群，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、中心性肥胖等多種內(nèi)分泌代謝障礙為主要臨床表現(xiàn)[1]。其病理機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為高脂質(zhì)水平和運(yùn)動(dòng)減少是導(dǎo)致MS的主要病因[2-3]，而胰島素抵抗、脂質(zhì)損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂被認(rèn)為是MS主要的病理機(jī)制[4-6]。與無MS的患者相比，MS患者死于心血管疾病、中風(fēng)、血管功能障礙和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增高[7-8]。在美國，成年人MS的總體患病率從32.9%上升到36.1%[9]，而我國MS的發(fā)病率也已達(dá)到25.9%[10]，MS嚴(yán)重威脅著人類的健康[11-12]。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于MS的治療主張控制飲食、適量運(yùn)動(dòng)，并根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的對癥治療，然而相關(guān)西藥的療效、作用機(jī)理及其副作用尚存在諸多爭議。近年來，中醫(yī)藥治療MS頗見成效并受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。但由于MS的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性、多樣性，而中醫(yī)采用的是以證候群為基礎(chǔ)的辨證論治方式，這導(dǎo)致臨床醫(yī)家在藥物選擇上各不相同。為了能從散在、龐雜的中醫(yī)文獻(xiàn)資料中探索總結(jié)MS的中醫(yī)證治規(guī)律，本研究通過檢索中國知網(wǎng)等各大中文數(shù)據(jù)庫，并對文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與提取，利用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等統(tǒng)計(jì)方法，深入挖掘方藥的配伍規(guī)律，以期為MS的臨床決策和科學(xué)研究提供可信的中醫(yī)文獻(xiàn)學(xué)依據(jù)。因文獻(xiàn)記載中的各醫(yī)家對MS的辨證用藥各有不同[13-15]，本研究重點(diǎn)對國內(nèi)公開發(fā)表的治療MS有效的中藥方劑進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來源（1）與MS治療有關(guān)的醫(yī)案報(bào)道、個(gè)人體會(huì)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等，文獻(xiàn)中必須包含對MS的明確診斷以及具體的醫(yī)案處方；（2）與MS治療相關(guān)的病例對照研究、隨機(jī)對照研究、隊(duì)列研究等。

1.2文獻(xiàn)篩選（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中必須包含內(nèi)服處方，有確切的中藥藥物組成、劑量、療程，有明確的療效。文獻(xiàn)中若有多次復(fù)診記錄，按初診方藥錄入，若有主方，則以主方錄入。納入的病歷資料應(yīng)包含該處方的全部藥物或主要藥物組成。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除文獻(xiàn)中藥物以酒煎等非水煎制劑，以及外洗、熏蒸及離子導(dǎo)入等外用中藥為主的文獻(xiàn)；排除包含其他輔助療法如手術(shù)、推拿等的文獻(xiàn)；排除研究結(jié)果無效的文獻(xiàn)；對于非首次就診醫(yī)案或方藥記載不清醫(yī)案或重復(fù)發(fā)表醫(yī)案等均不納入研究。

1.3檢索方式以“代謝綜合征”、“消渴”、“脾癉”、“中醫(yī)藥”及“中草藥”為檢索詞，采用主題檢索和高級檢索并用，以中國知網(wǎng)（CNKI）為主要檢索平臺(tái)，輔以萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等，全面檢索有關(guān)中藥湯劑治療MS的臨床研究文獻(xiàn)，檢索期限為各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2018年3月。

1.4藥物名稱、劑量規(guī)范化處理根據(jù)《中藥學(xué)》[16]中的藥物名稱對中藥名進(jìn)行規(guī)范化處理。在劑量處理上，不限藥物劑量，只要方劑中存在該味藥，不管劑量多少，均視為同一味藥納入本研究中。

1.5數(shù)據(jù)分析和處理應(yīng)用Excel 2010按照錄入格式（編號(hào)、方名、藥名、功效、性味、歸經(jīng)等）建立數(shù)據(jù)庫，并對其中的中藥字段采用二值屬性（該藥物出現(xiàn)則錄入為1，未出現(xiàn)則錄入為0）。采用SPSS Statistic 22.0進(jìn)行聚類分析；應(yīng)用SPSS Modeler 14.1進(jìn)行藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，通過“類型”和“設(shè)為標(biāo)志”兩個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化處理。建立Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則節(jié)點(diǎn)，將納入方劑的使用頻數(shù)≥10的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，后建立“網(wǎng)絡(luò)圖”節(jié)點(diǎn)，探尋處方中已使用的、頻數(shù)大于10的藥物相關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)圖。探尋相關(guān)藥物之間的聚類結(jié)果及關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

本研究經(jīng)二位主治醫(yī)師進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，共檢索到文獻(xiàn)856篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除709篇，閱讀全文排除95篇，總計(jì)納入52篇文獻(xiàn)。全面閱讀全文后，得到治療MS藥方64首，涉及藥物85味，藥次（藥物運(yùn)用次數(shù)）為676。85味藥物中，每味藥物最少使用1次，最多使用40次。使用頻次居前9的中藥為白術(shù)、茯苓、半夏、黃連、陳皮、澤瀉、黃芪、薏苡仁、柴胡等，其使用頻次在19次或以上；使用頻次5次以上的42種中藥的總頻次占所有使用藥次（676次）的57.6%。使用頻數(shù)≥5次的藥物分布見表1。

2.1藥物聚類分析結(jié)果對使用頻次≥10的藥物運(yùn)用系統(tǒng)聚類法進(jìn)行核心藥物的分析和提取，對總使用頻率達(dá)80%以上的19味中藥進(jìn)行R型聚類分析，結(jié)果見圖1；由聚類分析的結(jié)果提取到7個(gè)核心藥物組：分別為A1（黃芩、枳殼）；A2（柴胡、白芍）；A3（黨參、蒼術(shù)）；A4（陳皮、半夏）；A5（陳皮、茯苓）；A6（黃芩、柴胡）；A7（澤瀉、黃芪）。

2.2高頻藥物內(nèi)部聯(lián)系之間的探索藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖采用SPSS Modeler 14.1建立節(jié)點(diǎn)圖，網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果中，強(qiáng)鏈接藥對白術(shù)與茯苓關(guān)聯(lián)頻數(shù)為27，陳皮與茯苓為23，陳皮與半夏為21，陳皮與白術(shù)為20，白術(shù)與薏苡仁為19，白術(shù)與黃連為16，關(guān)聯(lián)度網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果見圖2。強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物被劃分成5個(gè)組：白術(shù)與茯苓組、白術(shù)與半夏組、茯苓與半夏組、陳皮與茯苓組、陳皮與半夏組。其中關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)線的粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻數(shù)呈正相關(guān)，關(guān)聯(lián)頻數(shù)越大，線條越粗；關(guān)聯(lián)頻數(shù)越小，線條越細(xì)。

表1 治療MS的頻數(shù)≥5藥物分布Table 1 Distribution of herbs with the frequency ≥ 5 n（p/%）

圖1 聚類分析藥物樹狀圖Figure 1 Tree diagram of cluster analysis results

圖2 藥物關(guān)聯(lián)度網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Herbal association showed by network

2.3藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則建立Apriori關(guān)聯(lián)分析模型，設(shè)定最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為80%，探究藥物使用規(guī)則，共得出5條規(guī)則，支持度為15.625%～42.188%，置信度為83.333%～90.476%，提升效率為1.333～1.694倍，部署能力為1.562%～6.25%。規(guī)則具體解釋（以第1條規(guī)則為例）：使用薏苡仁的方藥為21個(gè)，占全部處方的32.812%，即這些處方中，有90.476%的處方使用了白術(shù)。推測未來潛在組方中（單純從藥物角度考慮），同時(shí)使用這兩種藥物的處方所占比例為29.688%，若同時(shí)應(yīng)用白術(shù)、薏苡仁這兩種藥物相配伍，會(huì)使臨床有效的可能提升1.448倍（也就是在隨機(jī)選擇藥物情況下，使用這兩種藥物配伍會(huì)使臨床有效率提升1.448倍，即這兩種藥物具有潛在的配對關(guān)聯(lián)），其余藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2。

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果Table 2 Results for the herbal association rules

3 討論

由于代謝綜合征（MS）的復(fù)雜性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于其病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未明確，這也直接導(dǎo)致MS的治療仍較棘手?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療MS主要是針對性地應(yīng)用降壓、降糖、調(diào)脂和抗血小板聚集等藥物，但是缺少整體治療方案和早期干預(yù)措施。MS病情易復(fù)發(fā)是一直困擾患者的主要問題，亟待探求新的理論和方法來解決。在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，無論是古代醫(yī)家還是近現(xiàn)代醫(yī)家，對于MS病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)皆各有側(cè)重，這也直接影響到了藥物的選擇與配伍。中醫(yī)在MS治療上優(yōu)勢較突出，中藥方劑能夠靈活化裁，制定個(gè)體化的治療方案，具有副作用少、療效確切的優(yōu)勢，已受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

目前國內(nèi)對中醫(yī)藥治療MS缺乏較為統(tǒng)一的治療法則及通用方藥，MS的治療具有較大的臨床異質(zhì)性。鑒于此，本研究制定了嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最大范圍確保納入文獻(xiàn)的同質(zhì)性。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在醫(yī)家病案分析、藥物潛在使用規(guī)則研究、古籍診治規(guī)律探索等醫(yī)學(xué)實(shí)踐中得到了廣泛應(yīng)用[17-18]。本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析探索目前醫(yī)家治療MS的高頻中藥及核心配伍藥對。利用聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法找到治療MS藥物之間的潛在聯(lián)系，從而挖掘治療MS的最佳藥物組合。將關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果采用可視化的方法制成網(wǎng)絡(luò)圖，能夠清晰地得到基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的治療MS的藥物核心組合，即常用中藥處方。

本研究頻數(shù)分析結(jié)果顯示：白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮、黃連、澤瀉等是治療MS的核心藥物，其中陳皮、茯苓是中藥湯劑中高頻使用藥物。陳皮性溫，味苦、辛，入脾、胃經(jīng)，能健脾祛濕，行氣導(dǎo)滯；茯苓性平，味甘、淡，歸心、肺、脾經(jīng)，能導(dǎo)濁生津，逐水燥脾，補(bǔ)中健胃。因此可將陳皮、茯苓作為治療MS的核心藥物?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)：陳皮中的黃酮類成分能夠降低血脂水平，增強(qiáng)脂肪酸氧化，具有抗氧化應(yīng)激的作用[19-20]。茯苓的主要成分茯苓多糖具有抗炎[21]、抗脂質(zhì)過氧化和降血糖的作用[22-23]，李驥等[24]通過實(shí)驗(yàn)研究證明茯苓能降低大鼠血漿內(nèi)甘油三酯、血漿總膽固醇。

經(jīng)過聚類分析共得到7個(gè)核心藥物組，即健脾益氣組（3組）的黨參——蒼術(shù)、陳皮——半夏、陳皮——茯苓，清熱行滯組（2組）的黃芩——枳殼和黃芩——柴胡，行氣養(yǎng)陰組（1組）的柴胡——白芍，及益氣滲濕組（1組）的澤瀉——黃芪。通過聚類分析得到的聚類組合及藥對為治療MS的核心藥物，這些藥物組合充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療MS健脾益氣、清熱化濕的治療大法。例如A4和A5藥組中陳皮、茯苓與半夏3個(gè)藥物的合用，多用于MS的脾虛濕盛證；A2與A6藥組的合用，多用于MS的濕熱互結(jié)證。方證對應(yīng)，效果理想。應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析預(yù)測藥物使用的潛在規(guī)則，發(fā)現(xiàn)5條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中陳皮為核心藥物，陳皮、茯苓為核心藥對。陳皮具有理氣燥濕化痰之功，茯苓則有健脾滲濕利水之效。二藥相輔相成，能最大限度加強(qiáng)對MS的功效。以陳皮為主藥，輔以健脾益氣、清熱祛濕藥物，如健脾益氣的黨參和健脾利濕的白術(shù)，其規(guī)則適用于陳皮、茯苓為核心藥對的其他4條規(guī)則。推測未來潛在組方中，同時(shí)使用這兩種藥物的處方所占比例為35.94%，使用陳皮、茯苓藥物相配伍，可能會(huì)使臨床有效率提升1.51倍。故臨床以二陳湯、黃連溫膽湯等包含陳皮和茯苓的復(fù)方治療MS較為多見。

綜上所述，本研究采用聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等方法探索治療MS組方的用藥規(guī)律，得到其治療大法當(dāng)為健脾益氣、清熱祛濕，具有潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物有白術(shù)——薏苡仁、半夏——枳殼、茯苓——黨參、茯苓——陳皮、白術(shù)——黨參。其中陳皮為核心藥物，陳皮——茯苓為組方基礎(chǔ)。這些藥物規(guī)律將拓寬治療MS的用藥思路，指導(dǎo)臨床用藥，為臨床實(shí)踐或基礎(chǔ)研究提供有益的線索。但因相關(guān)的數(shù)據(jù)挖掘方法都有其自身的不足和限制，故本研究所得到的核心藥物需在中醫(yī)辨證思想的指導(dǎo)下選擇性地應(yīng)用。