周小花 ，耿 艷，曲淼淼，胡文靜，李 鈳，陽 皓,劉棟梁△

(1.重慶市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 400060;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 400010;3.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 400000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)是人類最常見的細(xì)菌病原體之一,其與胃部疾病包括胃炎、胃潰瘍和胃惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展都明顯相關(guān)。糖尿病(DM)患者中HP感染引起的胃腸道炎癥可以影響葡萄糖和脂類的吸收[1]。感染HP的2型糖尿病(T2DM)患者通常有較高的糖化血紅蛋白(HbA1c)和較低的胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)[2-3]，因此HP感染可能造成胰島素抵抗(IR)和慢性炎癥并最終導(dǎo)致DM的發(fā)生?，F(xiàn)實(shí)中人們已經(jīng)逐漸意識(shí)到HP感染在糖代謝失衡早期篩查及DM預(yù)防中的重要意義。本研究采用C13-尿素呼氣試驗(yàn)法檢測(cè)HP感染以探討HP感染對(duì)T2DM患者臨床特征及HP感染根除治療后短期內(nèi)對(duì)T2DM患者臨床特征的影響，旨在進(jìn)一步研究HP感染及根除對(duì)T2DM患者糖代謝、脂代謝、消化系統(tǒng)癥狀等臨床與生化特征的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機(jī)抽取2015年10月至2016年10月重慶市第六人民醫(yī)院門診、住院的T2DM患者，每月抽取病例30例，根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除重復(fù)病例，最終納入共177例，根據(jù)C13-尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果將受試對(duì)象分為2組：A組為T2DM(新診斷或以往確診病例)合并HP感染的患者共87例；B組為T2DM(新診斷或以往確診病例)不合并HP感染的患者共90例，本次研究中患者胃潰瘍的診斷均經(jīng)過胃鏡檢查診斷，并提前評(píng)估患者病情程度認(rèn)為可進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)后批準(zhǔn)進(jìn)入本研究。根據(jù)1999年WHO的DM診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖(2 h PBG)≥11.1 mmol/L確診為DM。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上；(2) 新診斷或以往確診的T2DM。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病(T1DM)；(2)拒絕簽署知情同意書；(3)正在接受抗HP、類固醇、免疫抑制劑、抗菌藥物、含鉍化合物、H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑治療；(4)既往有胃部手術(shù)史；(5)嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙及其他內(nèi)分泌疾??；(6)妊娠期、哺乳期婦女。從A組中抽取24例患者在簽署知情同意書后接受抗HP的7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林/PPI+克拉霉素+甲硝唑)。本研究由重慶市第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有試驗(yàn)按照指導(dǎo)方針和有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。所有患者簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1HP感染及胃潰瘍的診斷 采用C13-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)HP感染，使用C13自動(dòng)呼吸分析儀根據(jù)說明書，受檢者空腹3 h后向?qū)Ｓ玫暮魵饪ㄖ写禋饬羧颖?，之后用溫開水完整口服1顆尿素[13C]膠囊并靜坐15 min，再次向?qū)Ｓ玫暮魵饪ㄖ写禋饬羧颖?，將兩次檢測(cè)用的呼氣卡放入專用的檢測(cè)儀內(nèi)。

1.2.2血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 患者空腹12 h后采集靜脈血，立即離心并分離血漿，酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，檢測(cè)試劑盒購自浙江東甌生物工程有限公司，放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS，中國原子能科學(xué)研究院試劑盒)和高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c，美國Bio-Rad試劑盒)。所有患者均需完善結(jié)構(gòu)化問卷。其中吸煙者定義為吸煙100支及以上，并且檢查期間仍每天抽煙。由專人測(cè)量身高、體質(zhì)量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/身高2,單位kg/m2；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5;HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床指標(biāo)的比較 T2DM人群中HP的感染率為49.1%,男性感染率為52.7%,女性感染率為45.2%，男女差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以每5歲為界限分組，探索T2DM患者不同年齡階段HP的感染率，發(fā)現(xiàn)本研究中T2DM患者在45～50歲有最高的HP感染率，見圖1。A組患者較B組患者有更低的SBP，而2組患者的年齡、BMI、糖尿病病程和DBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者糖、脂代謝指標(biāo)的比較 A組患者較B組患者有較高的FBG、FINS、HOMA-IR和LDL-C(P<0.05)，而兩組HbA1c、HOMA-β、TG、TC和HDL-C差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、3。

2.3兩組患者消化系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)比較 A組患者較B組有更高的胃潰瘍患病率(P<0.05)，但反酸、噯氣、腹脹、胃痛及其他消化道癥狀的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

圖1 不同年齡階段幽門螺旋桿菌感染率變化

表1 兩組患者臨床指標(biāo)的比較

表2 兩組患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)的比較[M(P25,P75)]

表3 兩組患者脂代謝相關(guān)指標(biāo)的比較(mmol/L)

2.4相關(guān)性分析 作單因素Logistic回歸分析，以是否發(fā)生HP感染為因變量(有定義為1，無定義為0),各研究因素為自變量分別引入單因素Logisitc回歸方程，篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，它們?yōu)镠OMA-IR、LDL-C、SBP,隨后對(duì)篩選出的變量擬合多因素非條件Logistic回歸模型,從而找到HP感染的主要影響因素。多因素非條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR、LDL-C、SBP仍為HP感染的有關(guān)因素。其中HOMA-IR和LDL-C為有害因素，OR=1.472、1.446，SBP為保護(hù)性因素，OR=0.980。

表4 兩組患者消化系統(tǒng)癥狀的比較[n(%)]

2.5兩組患者降糖方式比較 采用χ2檢驗(yàn)研究A、B兩組間降糖方式的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.6抗HP感染對(duì)臨床和生化指標(biāo)影響 采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：PPI+克拉霉素+阿莫西林/PPI+克拉霉素+甲硝唑在根除治療HP感染結(jié)束4周后發(fā)現(xiàn)根除率為58.3%，根除治療后SBP、DBP、FBG、 FINS、TG、TC、LDL-C及HDL-C與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表5 兩組患者降糖方式的比較[n(%)]

表6 抗幽門螺旋桿菌感染對(duì)臨床和生化指標(biāo)的影響

3 討 論

HP感染和DM是目前巨大的全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。1989年SIMON等[4]首次探索了HP感染與DM的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)DM中HP的感染率顯著高于無癥狀對(duì)照組。JEON等[5]完成了首個(gè)前瞻性研究,該研究通過對(duì)782例60歲以上拉丁美洲人進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪，證明與HP血清反應(yīng)陰性的人群相比，HP血清反應(yīng)陽性的人群有高達(dá)2倍的DM患病率，其他傳染病的抗體與DM患病風(fēng)險(xiǎn)的升高不相關(guān)[5]。一項(xiàng)尼日利亞多中心研究發(fā)現(xiàn)HP感染在消化不良患者中的發(fā)病率是 49.3%， 在T2DM患者中的發(fā)病率是3/19[6]。然而，目前我國有關(guān)T2DM患者中HP感染及根除對(duì)臨床特征影響的研究非常有限，為此，本研究采用C13-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)HP感染并分析HP感染對(duì)T2DM的臨床特征及根除治療后短期內(nèi)臨床特征的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)HP感染的T2DM患者有更高的胃潰瘍患病率，但兩組患者的消化道癥狀如反酸、噯氣、腹脹、胃痛及其他消化道癥狀的發(fā)生率并無明顯差異，究其原因可能是DM患者細(xì)胞和體液免疫損傷及胃排空延遲引起上消化道中的細(xì)菌過度繁殖使HP更容易導(dǎo)致潰瘍出現(xiàn)，而自主神經(jīng)受損使DM患者不容易感受消化道癥狀的出現(xiàn)[7]，因此這個(gè)“無聲的殺手”可能會(huì)產(chǎn)生更大的危害[8]。本研究進(jìn)一步探討了兩組患者降糖方式的差異，發(fā)現(xiàn)兩組間降糖方式無明顯差異，因此尚不能認(rèn)為降糖方式的不同會(huì)影響HP感染的發(fā)生。

本研究另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是T2DM合并HP感染患者有較低的SBP,但有較高的LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HOMA-IR、LDL-C和SBP為HP感染的影響因素，與既往的研究結(jié)果一致[9]。IR和胰島素分泌受損是引起DM的核心因素。首先,IR、T2DM與慢性炎癥密切相關(guān)，異常細(xì)胞因子產(chǎn)生、急性期反應(yīng)物增加、炎性反應(yīng)通路激活為慢性炎癥的主要特征。HP感染時(shí)巨噬細(xì)胞來源細(xì)胞因子通過旁分泌作用可激活如c-Jun氨基末端激酶(C-JUN)和IκB激酶β( IKK-β)等絲氨酸激酶激活炎性反應(yīng)通路,使胰島素受體底物蛋白(IRS)磷酸化并導(dǎo)致脂肪組織產(chǎn)生IR[10]。其次，胰島素刺激IRS酪氨酸磷酸化,這是調(diào)節(jié)胰島素激活的關(guān)鍵，產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞特別容易受炎癥和氧化應(yīng)激的破壞影響，HP感染可能直接激活炎癥因子如TNF-α，TNF-α通過抑制IRS絲氨酸磷酸化可以影響這一通路[10]。再次，腸道微生物中的HP導(dǎo)致脂多糖(細(xì)菌細(xì)胞壁的成分)增多并將炎癥通路激活。HP感染引起的胃炎也可能影響胃腸道相關(guān)激素和炎性細(xì)胞因子的分泌，如胃泌素、生長激素抑制素、瘦素和胃饑餓素。而SBP的改變推測(cè)與激素的改變相關(guān) ，但目前其確切的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

A組患者采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：PPI+克拉霉素+阿莫西林/PPI+克拉霉素+甲硝唑在根除治療結(jié)束4周后HP感染根除率為58.3%，但患者的臨床指標(biāo)(SBP、DBP)及糖脂代謝指標(biāo)(FBG、FINS、TG、TC、LDL-C和HDL-C)均無明顯改善，這與既往研究并不一致[11]，可能原因是HP根除治療后回訪時(shí)間點(diǎn)的不同。2007年MARINO等[12]探索了老年患者HP根除治療對(duì)血漿同型半胱氨酸與維生素B12缺乏的長期效應(yīng)，在根除治療結(jié)束6～12個(gè)月測(cè)定了同型半胱氨酸和氰鈷胺素水平,發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸水平在隨后的6個(gè)月由41.0降至21.6 μmol/L，到第12個(gè)月降至13.1 μmol/L。相反，治療后6個(gè)月和12個(gè)月，氰鈷胺素平均水平從145.5 pmol/L增加至209.8 pmol/L和271.2 pmol/L[12]。因此筆者推測(cè)本研究在根除治療結(jié)束后4周進(jìn)行回訪，短時(shí)間內(nèi)影響相關(guān)臨床指標(biāo)及糖脂代謝指標(biāo)的激素并沒有快速恢復(fù)，但隨著時(shí)間延長相關(guān)臨床及糖脂代謝指標(biāo)是否會(huì)得到改善尚不可知。目前HP感染與胃外的疾病的關(guān)系及機(jī)制被廣泛地研究[13-15]，盡管對(duì)于DM的發(fā)生與HP感染的機(jī)制仍不十分清楚，但它們?cè)贗R和DM發(fā)病中的作用及其相互關(guān)系是值得關(guān)注的。