王利民，季 爽，費(fèi)廣鶴

慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指患者呼吸道癥狀惡化，需改變治療方案的急性過程，近年因其逐年增高的發(fā)病率而成為研究熱點(diǎn)[1]。臨床常用慢性阻塞性肺病評估測試(chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT)、改良英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難指數(shù)(modified medical research council，mMRC)和圣喬治呼吸問卷(st george’s respiratory questionnaire，SGRQ)[2]3種量表對其病情做簡要評估，但它們均易受患者主觀因素的影響，因此，將客觀炎性標(biāo)志物與之結(jié)合可能更有價(jià)值。研究[3-5]證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin- converting enzyme 2，ACE2)參與了慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的病理過程。C- 反應(yīng)蛋白(C- reactive protein，CRP)是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的經(jīng)典指標(biāo)。近年研究[6-8]顯示隨著COPD患者病情加重，全血中中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet / lymphocyte ratio，PLR)水平逐漸升高。該研究通過調(diào)查AECOPD患者血中以上4種炎性因子與3種常用評分的相關(guān)性，探討炎性指標(biāo)和量表聯(lián)合使用在評估AECOPD患者病情嚴(yán)重程度中的科學(xué)性和實(shí)用性，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1病例來源與入組條件 收集2017年8月～2018年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的患者，符合入組條件并完成相關(guān)問卷調(diào)查及檢查的AECOPD患者97例，其中男52例(53.61%)，女45例(46.39%)。入院患者滿足以下條件： ① 符合2017慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 無激素使用禁忌證；③ 排除影響患者生活質(zhì)量及外周血中炎性因子的其他疾病，如支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病、心血管系統(tǒng)疾病及精神性疾病等。

1.1.2病例分組 根據(jù)肺功能結(jié)果將97例AECOPD患者分為輕、中度組和重度組，第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second predicted value ratio，F(xiàn)EV1%Pred)≥50%者入輕中度組，F(xiàn)EV1%Pred<50%者入重度組。輕、中度組46例，重度組51例。

1.2 方法

1.2.1試劑及儀器 檢測ACE2的ELISA試劑盒購自美國R&D公司；檢測CRP的試劑盒及羅氏Cobas 8000生化儀購自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司；酶標(biāo)儀購自美國伯騰有限公司；全自動(dòng)血液分析儀購自上?？迫A有限公司。

1.2.2檢測方法 分別于患者入院和出院時(shí)采集其空腹靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，分離血清，置-80 ℃冰箱保存。待檢測時(shí)， 取出室溫解凍，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，采用ELISA法檢測血清ACE2水平；免疫比濁法檢測血清CRP水平。

1.2.3肺功能檢測 使用德國JAGER肺功能儀，重復(fù)檢測3次，取其中最佳值。采用2017年GOLD指南中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管舒張劑后FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%，結(jié)合臨床癥狀和體征，并排除其他疾病即可診斷。

1.2.4CAT、mMRC和SGRQ量表調(diào)查 所有AECOPD患者均能獨(dú)立完成CAT、mMRC及SGRQ量表的評分調(diào)查。于治療前后采集患者各個(gè)量表的信息及得分。CAT量表共含8項(xiàng)內(nèi)容，總分值范圍為0～40分，根據(jù)分值進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分級： 0～10分為輕度， 11～20分為中度， 21～30分為重度， 31～40分為極重度；mMRC量表主要用來評估患者呼吸困難的嚴(yán)重程度，總分值范圍為0～4分，得分越高，呼吸困難的程度越重；SGRQ量表主要反映呼吸問題對生活質(zhì)量的影響，總分值范圍為0～100分，得分越高，代表呼吸問題對生活造成的困擾越大。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料輕、中度組與重度組間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及吸煙史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重度組患者住院天數(shù)顯著高于輕、中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度組患者肺功能參數(shù)FEV1%Pred、FEV1、FVC顯著低于輕、中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 輕、中度組與重度組患者基本信息的比較

a兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；bχ2檢驗(yàn)

2.2 輕、中度組和重度組間各項(xiàng)炎性指標(biāo)的比較與輕、中度組比較，重度組ACE2、CRP、NLR、PLR均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 ACE2、CRP、NLR及PLR治療前后測量值的比較與治療前比較，治療后AECOPD患者外周血中ACE2、CRP、NLR及PLR水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

表2 輕、中度組與重度組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

圖1 治療前后AECOPD患者血中ACE2、CRP、NLR、PLR的變化比較

2.4 CAT、mMRC、SGRQ治療前后得分的比較與治療前比較，治療后97例AECOPD患者CAT、mMRC及SGRQ得分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 治療前后AECOPD患者的CAT、mMRC、SGRQ得分分布與治療前比較：**P<0.01

2.5 AECOPD患者炎性指標(biāo)與各評分的相關(guān)性分析相關(guān)分析結(jié)果顯示，AECOPD患者治療前ACE2、CRP、NLR、PLR分別與CAT、mMRC、SGRQ評分均呈正相關(guān)，治療后ACE2、CRP、NLR、PLR分別與CAT、mMRC、SGRQ評分均呈正相關(guān)。見表3。

表3 治療前后各項(xiàng)炎性指標(biāo)與各量表評分的相關(guān)性結(jié)果

3 討論

AECOPD常因其病情重、進(jìn)展快、死亡率高而需要住院治療或動(dòng)態(tài)評估從而不斷調(diào)整治療方案，目前治療方案的調(diào)整常依賴于炎癥指標(biāo)的測定，但近年來的研究[2]表明，臨床常用的評分量表不僅對穩(wěn)定期COPD 有很好的評價(jià)作用，而且與AECOPD病情變化也具有相當(dāng)?shù)囊恢滦?，因此，該研究將臨床常用的CAT、mMRC及SGRQ 3種量表與ACE2、CRP、NLR及PLR 4種炎性指標(biāo)結(jié)合，探討其在AECOPD病情評估中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

近年研究[9]表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，如肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化及SARS病毒所致的急性肺損傷。2005年Kuba et al[10]研究表明ACE2是SARS冠狀病毒的受體，并證實(shí)ACE2在嚴(yán)重的肺損傷中起保護(hù)作用，自此關(guān)于ACE2與肺疾病的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。Imai et al[11]研究顯示在胃酸吸入誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征小鼠模型中，與正常組比較，ACE2基因敲除小鼠表現(xiàn)出的癥狀更為嚴(yán)重。Lin et al[12]發(fā)現(xiàn)在PM2.5誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中，與野生型相比，ACE2基因敲除小鼠肺組織的損傷程度更為嚴(yán)重。因此說明ACE2是負(fù)性調(diào)節(jié)因子，對肺組織有顯著保護(hù)作用。本研究顯示AECOPD患者血清中ACE2水平在重度組及治療前顯著升高，推測ACE2在AECOPD發(fā)生早期高表達(dá)是機(jī)體的一種代償性保護(hù)機(jī)制，經(jīng)過規(guī)范治療，AECOPD患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)減弱，相應(yīng)的抗炎因子表達(dá)下降，血清中ACE2的表達(dá)減少；本研究還表明AECOPD患者血清ACE2水平與其CAT、mMRC、SGRQ得分顯著相關(guān)，說明ACE2可結(jié)合各評分判斷AECOPD患者的病情變化。

研究[13-14]顯示，AECOPD患者全血中NLR、PLR水平較穩(wěn)定期顯著升高，本研究結(jié)果表明，與治療前相比較，治療后AECOPD患者全血中NLR、PLR顯著降低，與以上研究結(jié)果較相似，說明NLR、PLR能夠反映AECOPD患者的治療效果。COPD患者肺內(nèi)炎癥細(xì)胞主要有中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞，當(dāng)COPD急性加重時(shí)，炎癥細(xì)胞被激活釋放大量的炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)進(jìn)一步推動(dòng)中性粒細(xì)胞相關(guān)的炎性反應(yīng)；各種感染導(dǎo)致AECOPD患者細(xì)胞免疫功能降低，淋巴細(xì)胞產(chǎn)生減少。說明COPD急性加重期中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng)增加、淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減弱。PLR是反映機(jī)體系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，它參與凝血過程和炎癥通路的傳導(dǎo)，較高的血小板計(jì)數(shù)可能反映潛在的炎癥，如一些炎癥介質(zhì)刺激巨核細(xì)胞增生導(dǎo)致血小板增多。因此隨著AECOPD患者病情加重，NLR、PLR均有升高。本研究還表明NLR、PLR分別與CAT、mMRC、SGRQ得分呈顯著正相關(guān)，說明AECOPD患者全血中NLR、PLR可作為反映病情嚴(yán)重程度的客觀炎性指標(biāo)，與各量表結(jié)合判斷其病情變化。

綜上所述，AECOPD患者外周血ACE2、CRP、NLR及PLR可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，與CAT、mMRC及SGRQ結(jié)合判斷其病情變化和治療效果，為更科學(xué)、全面地指導(dǎo)臨床治療提供理論依據(jù)。未來研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，并添加正常對照組及穩(wěn)定期組患者，使研究結(jié)果更具可靠性。