周玲

摘要：脊髓小腦共濟失調(diào)2型（SCA2）是一種常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)，該病因ATXN2基因編碼區(qū)CAG重復(fù)序列異常增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)包涵體中突變蛋白（ataxin-2）的異常積累.臨床特點以小腦共濟失調(diào)為主，在發(fā)病早期即有廣泛細(xì)微的運動和非運動損害.目前尚無有效的治療手段，以延緩病情發(fā)展和對癥治療為主.現(xiàn)就近年來SCA2在臨床、病因及診治等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

關(guān)鍵詞：脊髓小腦共濟失調(diào)2型;ataxin-2;多聚谷氨酰胺擴展;遺傳性共濟失調(diào);常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)

中圖分類號：R744.7 ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ?文章編號：1673-260X（2019）05-0115-05

脊髓小腦共濟失調(diào)2型（SCA2）是常染色體顯性遺傳共濟失調(diào)最常見的形式之一.該病由染色體12q23-q24.1上ATXN2基因編碼區(qū)CAG重復(fù)序列擴增，引起蛋白多聚谷氨酰胺（polyQ）的異常積累[1-10].polyQ聚集引起細(xì)胞毒性，并喪失其生物學(xué)功能，導(dǎo)致小腦、腦干、脊髓和腦皮質(zhì)中大量神經(jīng)元的功能障礙和死亡，從而引起以小腦共濟失調(diào)為主的疾病[11，12].這使得診斷對于臨床醫(yī)生來說具有極大挑戰(zhàn)性，特別是在沒有家族史的信息時.SCA2目前雖然無法治愈，但一些治療方案，如物理治療和神經(jīng)保護藥物對患者仍有益.本文希望通過對SCA2的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法等方面的概述，對臨床診治起到一定的提示作用.

1 脊髓小腦共濟失調(diào)2型的流行病學(xué)及遺傳學(xué)

目前已報道大約43種脊髓小腦共濟失調(diào)類型，與20多個基因突變相關(guān)，全球患病率為1：35000人[12].SCA2是古巴[13]、印度[14]、墨西哥[15]和意大利南部[16]最普遍的多發(fā)性共濟失調(diào)，是繼SCA3的第二大類脊髓小腦共濟失調(diào)，占全部病例的15%.

SCA2由ATXN2基因第1外顯子的編碼區(qū)CAG重復(fù)序列異常擴增引起，正常等位基因N末端區(qū)域為13到31個CAG序列重復(fù)，90%的人群為22個序列的重復(fù)擴增：[（CAG）8 -CAA-（CAG）4 -CAA-（CAG）8]，其中CAA的中斷被認(rèn)為在穩(wěn)定CAG重復(fù)擴增和影響次級RNA結(jié)構(gòu)方面起著關(guān)鍵作用，因而可能與表型變異有關(guān)[9，10].攜帶28-33個重復(fù)序列的等位基因被認(rèn)為是中間擴增，并且可能與肌萎縮側(cè)索硬化癥或帕金森綜合征相關(guān).ATXN2擴增的等位基因≥35個三倍體重復(fù)序列，通常無CAA中斷，表現(xiàn)為純CAG序列重復(fù).SCA2患者CAG序列重復(fù)次數(shù)多為37-39個.此外，有文獻(xiàn)報道，檢測出極端CAG重復(fù)擴張（>200），并且與嚴(yán)重的嬰兒多系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)[17].

2 脊髓小腦共濟失調(diào)2型的臨床表現(xiàn)

SCA2的臨床表現(xiàn)包括廣泛的運動和非運動特征，累及小腦、腦干、大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、脊髓和周圍神經(jīng)等組織.即使SCA2的明確診斷依賴于分子檢測，但早期眼掃視減慢、反射異常、姿勢或運動的嚴(yán)重震顫、以及早期肌痙攣往往提示SCA2臨床特征.

2.1 小腦的運動癥狀

SCA2的小腦特征在于慢性進(jìn)行性共濟失調(diào)，包括步態(tài)共濟失調(diào)、震顫、小腦構(gòu)音障礙、辨距不良和輪替障礙[9，18].通常，SCA2首發(fā)癥狀多為步態(tài)共濟失調(diào)（97%），而少數(shù)患者為構(gòu)音障礙.60%-80%的SCA2患者發(fā)病年齡與CAG重復(fù)個數(shù)相關(guān)，CAG重復(fù)個數(shù)越多發(fā)病年齡越早[19].Figueroa KP等人發(fā)現(xiàn)除了CAG重復(fù)個數(shù)外，還可能存在隱性修飾等位基因和X染色體連鎖修飾等原因[20].

2.2 非小腦運動癥狀

2.2.1 眼動紊亂

SCA2中動眼障礙最顯著的特征是眼球水平運動減慢.眼科臨床檢查顯示超過80%的病例，在古巴超過90%的患者伴有眼水平運動減慢.然而，眼震電圖檢測發(fā)現(xiàn)幾乎所有SCA2患者（98%）均有眼掃視減慢，是明確SCA2疾病的特異性眼球運動標(biāo)志[21].眼掃視速度是SCA2敏感的臨床表型，可反應(yīng)早期腦橋變化，可能是共濟失調(diào)發(fā)作前有用的診斷參數(shù).

2.2.2 皮質(zhì)脊髓束功能障礙

SCA2皮質(zhì)脊髓束受損的主要臨床癥狀包括跖反射亢進(jìn)和痙攣.Velázquez-PérezL等人在37例無共濟障礙的SCA2突變攜帶者和健康受試者中進(jìn)行了橫斷面研究.經(jīng)臨床評估及經(jīng)顱磁刺激檢查發(fā)現(xiàn)電刺激經(jīng)皮質(zhì)脊髓束向下肢緩慢傳導(dǎo)，除可反映多聚谷氨酰胺的神經(jīng)毒性，還可預(yù)測共濟失調(diào)發(fā)作時間[22].

在歐洲一項33例SCA2患者的調(diào)查研究中，舞蹈病存在于15.15%（N=5），肌張力障礙為27.27%（N=9），帕金森綜合征為27.27%（N=9）[23].尚不能完全明確神經(jīng)系統(tǒng)廣泛病變的原因是否與CAG重復(fù)擴增有關(guān).

2.2.3 外周神經(jīng)病變

周圍神經(jīng)受累在SCA2并不少見.在一項據(jù)31例SCA2患者利用電生理檢查的前瞻性研究中指出，神經(jīng)元病是SCA2患者神經(jīng)受累的主要形式，運動神經(jīng)元受累較多[24].

2.2.4 痛性肌肉痙攣

痛性肌肉痙攣在SCA2患者中很常見.88%的患者伴有痙攣，通常影響下肢，其次是腹部和軀干肌.在睡眠期間發(fā)生可導(dǎo)致患者頻繁覺醒.肌肉痙攣發(fā)作年齡與CAG重復(fù)大小呈負(fù)相關(guān)[25].雖然SCA2肌肉痙攣的病理機制尚未完全了解，但根據(jù)有關(guān)報道，它們是由運動神經(jīng)元超興奮性狀態(tài)的遠(yuǎn)端部分在微小的軸突損傷后側(cè)支發(fā)芽過程引起的[26].

2.2.5 睡眠障礙

SCA2患者最重要的睡眠障礙包括不寧腿綜合征（RLS），周期性腿部運動綜合征（PLMS），REM睡眠行為障礙（RBD），失眠和夜間腿部抽筋.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果顯示睡眠結(jié)構(gòu)明顯異常和睡眠效率顯著下降[19].

2.2.6 認(rèn)知能力下降

SCA2患者顯示的認(rèn)知障礙，涉及語言、視覺空間和執(zhí)行功能.Olivito G等人利用頭顱MRI發(fā)現(xiàn)小腦腦皮質(zhì)退化可能影響認(rèn)知能力[27].Hernandez-Castillo CR及同事在2016年的報道中指出，SCA2患者小腦白質(zhì)，內(nèi)側(cè)丘系和小腦中腳的微結(jié)構(gòu)損傷影響了認(rèn)知能力[28].

2.2.7 精神癥狀

精神癥狀也是SCA2的常見并發(fā)癥.對于SCA2患者，最常見的癥狀包括抑郁癥和焦慮狀態(tài)，而精神病罕見.據(jù)報道多達(dá)22%的抑郁癥狀中只有7%符合重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn).這些特征關(guān)聯(lián)到共濟失調(diào)嚴(yán)重程度，表明患者的殘疾感知對抑郁狀態(tài)的作用[29].

2.2.8 自主神經(jīng)功能障礙

自主功能障礙也很常見，包括姿勢性低血壓，胃腸道改變，性功能障礙，唾液分泌增加，出汗和流淚.心血管神經(jīng)生理檢查顯示大多數(shù)患者的迷走神經(jīng)或交感神經(jīng)異常.自主神經(jīng)癥狀與疾病持續(xù)時間，CAG重復(fù)個數(shù)相關(guān)[30].

3 脊髓小腦共濟失調(diào)2型的輔助檢查表現(xiàn)

在大多數(shù)SCA2患者中磁共振成像（MRI）顯示嚴(yán)重的橄欖體小腦皮層萎縮（OPCA）模式.TI加權(quán)分析SCA2患者顯示中腦萎縮顯著，包括黑質(zhì)、基底部、小腦中腳、后腳和延髓楔束核.在幕上室觀察白質(zhì)（WM）或灰質(zhì)（GM）體積變化沒有差異[31].T2加權(quán)相顯示小腦蚓部、腦橋和島狀、額葉、頂葉和顳皮層的灰質(zhì)減少，雙側(cè)腦海綿狀回的灰質(zhì)損失不明顯[32].擴散加權(quán)成像（DWI）是一種用于研究疾病早期結(jié)構(gòu)性區(qū)域性腦部變化并監(jiān)測疾病進(jìn)展的敏感方法，顯示底部結(jié)構(gòu)的表觀擴散系數(shù)增加，包括小腦白質(zhì)、腦橋、延髓、橫向腦橋纖維.最近的DWI研究也顯示幕上的區(qū)域作為半卵圓中心的水平大腦半球及皮質(zhì)脊髓束的微觀結(jié)構(gòu)的變化[33].

腦脊液（CSF）和血液檢查有助于SCA2患者的病理生理學(xué)研究.在這些患者中，CSF和血清中鋅水平顯著降低，這似乎與環(huán)境缺陷和與擴大的CAG重復(fù)相關(guān)的未知的生理病理學(xué)機制引起的.此外，SCA2患者在CSF中表現(xiàn)出促紅細(xì)胞生成素的明顯減少，表明疾病中內(nèi)源性神經(jīng)保護機制的功能障礙.

SCA2患者抗氧化平衡的措施表明，晚期氧化蛋白產(chǎn)物和過氧化電位顯著增加，以及鐵離子在血漿中的還原能力，GSH和總過氧化氫降低.在古巴患者的不同隊列中觀察到谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的酶活性增加[19].最近古巴的一項研究中顯示SCA2患者的腦脊液中多巴胺及其代謝物顯著降低，乙醇胺濃度降低，磷脂代謝改變[26].然而，這些生化改變需要在不同的群體以及具有不同臨床階段的患者中進(jìn)行確認(rèn).

4 診斷

SCA2的明確診斷必須通過基因檢測確定.然而，當(dāng)基因檢測條件有限或患者不同意時，詳細(xì)的家族史和體格檢查可以診斷疑似SCA2患者，如根據(jù)特征性的眼球水平掃視嚴(yán)重減緩，眼球震顫頻率低等.一般來說，發(fā)病年齡和CAG重復(fù)個數(shù)之間存在明顯的負(fù)相關(guān)，但重復(fù)個數(shù)不能預(yù)測個體的發(fā)病年齡或疾病嚴(yán)重程度.必須明確的是發(fā)病年齡，嚴(yán)重程度，特定癥狀和疾病的進(jìn)展是可變的，不能通過家族史或基因檢測來預(yù)測.

5 治療

目前SCA2的治療方法僅限于支持治療，只能改善部分運動和非運動癥狀，但不能阻止疾病的進(jìn)展.據(jù)報道，多巴胺能和抗膽堿能治療可能減少震顫，肌張力障礙和運動遲緩，使用麥角乙脲（0.1mg/天，4周）的初步研究表明這種多巴胺能治療對PLMS和其他睡眠障礙的療效[34].而鎂，奎寧，美西律或高劑量的維生素B可減輕痛性肌肉痙攣.例如，使用高劑量復(fù)合維生素B的20名古巴患者中進(jìn)行的開放性臨床試驗顯示外周神經(jīng)病變的臨床和電生理學(xué)標(biāo)志物顯著改善.53%的患者在治療后肌痙攣明顯減輕，認(rèn)知改變部分恢復(fù).

SCA2相關(guān)的帕金森綜合征患者給予左旋多巴可能有效.針對兩個SCA2患者丘腦和丘腦底部給予腦深部電刺激，可改善劇烈震顫.常規(guī)治療難治性肌陣攣可考慮使用吡拉西坦.患有構(gòu)音障礙的患者可以依靠言語治療和使用電子設(shè)備進(jìn)行溝通.吞咽困難可能需要膠凝劑以促進(jìn)攝取液體.經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)（PEG）在疾病晚期可能是必需的.康復(fù)不能阻止疾病進(jìn)展，但可以改善運動表現(xiàn).Pérez-Avila等人觀察到在6個月內(nèi)接受了運動訓(xùn)練計劃的87名SCA2受試者中，姿勢和協(xié)調(diào)具有顯著改善[35].

5.1 針對致病的ataxin-2下游

利魯唑是一種用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的藥物，尚未完全了解其作用機制，但已表明可通過調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和抑制電壓門控鈉離子通道發(fā)揮神經(jīng)保護作用.2015年，利用利魯唑進(jìn)行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，包括16例遺傳性共濟失調(diào)混合樣本的SCA2患者，證明利魯唑耐受性良好，對50%治療組患者的SARA評分降低，安慰劑組為11%，具有積極的作用.然而，雖然證明了利魯唑?qū)矟д{(diào)嚴(yán)重程度具有療效，但樣本量較小，尚需要大樣本和同質(zhì)的患者隊列中確認(rèn)[36].

鋅在神經(jīng)發(fā)育，突觸可塑性和神經(jīng)保護的調(diào)節(jié)方面具有調(diào)節(jié)作用.2011年，鑒于幾乎所有的SCA2患者的鋅值都低于世界衛(wèi)生組織和正常古巴人口所規(guī)定的正常范圍，表明Zn缺乏可能是導(dǎo)致SCA2發(fā)病的一個因素.Velázquez-Pérez及其同事在36名古巴SCA2患者中報道了給予6個月，50mg硫酸鋅的雙盲和安慰劑對照臨床試驗，對小腦共濟失調(diào)，周圍神經(jīng)病變，眼掃視病理學(xué)和氧化應(yīng)激具有改善作用[37].

丹曲林，蘭尼堿受體抑制劑和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)定劑，可減少浦肯野細(xì)胞中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡.在SCA2（Q58）鼠模型中證實，丹曲洛林可改善小鼠的運動協(xié)調(diào)能力并減少浦肯野細(xì)胞的損失[38].

鋰可刺激自噬，清除蛋白質(zhì)聚集體，降低三磷酸肌醇水平和隨后ITPR1的鈣流出.但一項隨機，安慰劑對照試驗顯示給予SCA2患者治療量鋰劑后SARA評分及MRI顯示腦容積差異無統(tǒng)計學(xué)意義[39].

5.2 針對突變基因

反義寡核苷酸（ASO）治療可減少polyQ的表達(dá)，ASO進(jìn)入細(xì)胞后，可與互補的mRNA和DNA‐形成RNA雙鏈，識別和清除RNaseH酶.基于這種治療方法，在轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型上給予ASO，發(fā)現(xiàn)其部分逆轉(zhuǎn)了運動性能和浦肯野細(xì)胞發(fā)射率的功效，有希望在未來應(yīng)用于臨床試驗[40].

此外，ataxin-2異常積累蛋白的減少有助于肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆的治療.TDP‐43的異常包含7%的肌萎縮側(cè)索硬化癥和近50%的額顳癡呆，在ataxin-2基因敲除/TDP‐43轉(zhuǎn)基因小鼠，ataxin-2降低減少了TDP‐43聚集和顯著提高了小鼠生存率[41].

6 結(jié)論

SCA2為常染色體顯性遺傳疾病，給患者及其患者的家庭造成終身打擊及遺憾，目前的發(fā)病機制，神經(jīng)變性的生理病理學(xué)基礎(chǔ)和前驅(qū)階段表征仍不完全清楚，尚沒有完全根治的治療方案.此外，臨床前治療尚需與癥狀現(xiàn)狀相結(jié)合，導(dǎo)致臨床實踐還需要解決重要的倫理問題.通過對轉(zhuǎn)基因小鼠模型及SCA2患者的分析結(jié)果表明，神經(jīng)功能障礙先于神經(jīng)元損害，并且轉(zhuǎn)基因小鼠模型更是提示功能的部分恢復(fù)具有年齡依賴性，即使在疾病進(jìn)展相對較晚的階段，但只要在神經(jīng)元損失之前，就有可能具有一些恢復(fù)能力.這就強調(diào)早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)的重要性，但我們尚需要更多的數(shù)據(jù)來明確多早給予干預(yù)具有改善疾病的效果.

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