周玲
摘要:脊髓小腦共濟失調(diào)2型(SCA2)是一種常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào),該病因ATXN2基因編碼區(qū)CAG重復(fù)序列異常增多,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)包涵體中突變蛋白(ataxin-2)的異常積累.臨床特點以小腦共濟失調(diào)為主,在發(fā)病早期即有廣泛細(xì)微的運動和非運動損害.目前尚無有效的治療手段,以延緩病情發(fā)展和對癥治療為主.現(xiàn)就近年來SCA2在臨床、病因及診治等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.
關(guān)鍵詞:脊髓小腦共濟失調(diào)2型;ataxin-2;多聚谷氨酰胺擴展;遺傳性共濟失調(diào);常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)
中圖分類號:R744.7 ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A ?文章編號:1673-260X(2019)05-0115-05
脊髓小腦共濟失調(diào)2型(SCA2)是常染色體顯性遺傳共濟失調(diào)最常見的形式之一.該病由染色體12q23-q24.1上ATXN2基因編碼區(qū)CAG重復(fù)序列擴增,引起蛋白多聚谷氨酰胺(polyQ)的異常積累[1-10].polyQ聚集引起細(xì)胞毒性,并喪失其生物學(xué)功能,導(dǎo)致小腦、腦干、脊髓和腦皮質(zhì)中大量神經(jīng)元的功能障礙和死亡,從而引起以小腦共濟失調(diào)為主的疾病[11,12].這使得診斷對于臨床醫(yī)生來說具有極大挑戰(zhàn)性,特別是在沒有家族史的信息時.SCA2目前雖然無法治愈,但一些治療方案,如物理治療和神經(jīng)保護藥物對患者仍有益.本文希望通過對SCA2的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法等方面的概述,對臨床診治起到一定的提示作用.
1 脊髓小腦共濟失調(diào)2型的流行病學(xué)及遺傳學(xué)
目前已報道大約43種脊髓小腦共濟失調(diào)類型,與20多個基因突變相關(guān),全球患病率為1:35000人[12].SCA2是古巴[13]、印度[14]、墨西哥[15]和意大利南部[16]最普遍的多發(fā)性共濟失調(diào),是繼SCA3的第二大類脊髓小腦共濟失調(diào),占全部病例的15%.
SCA2由ATXN2基因第1外顯子的編碼區(qū)CAG重復(fù)序列異常擴增引起,正常等位基因N末端區(qū)域為13到31個CAG序列重復(fù),90%的人群為22個序列的重復(fù)擴增:[(CAG)8 -CAA-(CAG)4 -CAA-(CAG)8],其中CAA的中斷被認(rèn)為在穩(wěn)定CAG重復(fù)擴增和影響次級RNA結(jié)構(gòu)方面起著關(guān)鍵作用,因而可能與表型變異有關(guān)[9,10].攜帶28-33個重復(fù)序列的等位基因被認(rèn)為是中間擴增,并且可能與肌萎縮側(cè)索硬化癥或帕金森綜合征相關(guān).ATXN2擴增的等位基因≥35個三倍體重復(fù)序列,通常無CAA中斷,表現(xiàn)為純CAG序列重復(fù).SCA2患者CAG序列重復(fù)次數(shù)多為37-39個.此外,有文獻(xiàn)報道,檢測出極端CAG重復(fù)擴張(>200),并且與嚴(yán)重的嬰兒多系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)[17].
2 脊髓小腦共濟失調(diào)2型的臨床表現(xiàn)
SCA2的臨床表現(xiàn)包括廣泛的運動和非運動特征,累及小腦、腦干、大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、脊髓和周圍神經(jīng)等組織.即使SCA2的明確診斷依賴于分子檢測,但早期眼掃視減慢、反射異常、姿勢或運動的嚴(yán)重震顫、以及早期肌痙攣往往提示SCA2臨床特征.
2.1 小腦的運動癥狀
SCA2的小腦特征在于慢性進(jìn)行性共濟失調(diào),包括步態(tài)共濟失調(diào)、震顫、小腦構(gòu)音障礙、辨距不良和輪替障礙[9,18].通常,SCA2首發(fā)癥狀多為步態(tài)共濟失調(diào)(97%),而少數(shù)患者為構(gòu)音障礙.60%-80%的SCA2患者發(fā)病年齡與CAG重復(fù)個數(shù)相關(guān),CAG重復(fù)個數(shù)越多發(fā)病年齡越早[19].Figueroa KP等人發(fā)現(xiàn)除了CAG重復(fù)個數(shù)外,還可能存在隱性修飾等位基因和X染色體連鎖修飾等原因[20].
2.2 非小腦運動癥狀
2.2.1 眼動紊亂
SCA2中動眼障礙最顯著的特征是眼球水平運動減慢.眼科臨床檢查顯示超過80%的病例,在古巴超過90%的患者伴有眼水平運動減慢.然而,眼震電圖檢測發(fā)現(xiàn)幾乎所有SCA2患者(98%)均有眼掃視減慢,是明確SCA2疾病的特異性眼球運動標(biāo)志[21].眼掃視速度是SCA2敏感的臨床表型,可反應(yīng)早期腦橋變化,可能是共濟失調(diào)發(fā)作前有用的診斷參數(shù).
2.2.2 皮質(zhì)脊髓束功能障礙
SCA2皮質(zhì)脊髓束受損的主要臨床癥狀包括跖反射亢進(jìn)和痙攣.Velázquez-PérezL等人在37例無共濟障礙的SCA2突變攜帶者和健康受試者中進(jìn)行了橫斷面研究.經(jīng)臨床評估及經(jīng)顱磁刺激檢查發(fā)現(xiàn)電刺激經(jīng)皮質(zhì)脊髓束向下肢緩慢傳導(dǎo),除可反映多聚谷氨酰胺的神經(jīng)毒性,還可預(yù)測共濟失調(diào)發(fā)作時間[22].
在歐洲一項33例SCA2患者的調(diào)查研究中,舞蹈病存在于15.15%(N=5),肌張力障礙為27.27%(N=9),帕金森綜合征為27.27%(N=9)[23].尚不能完全明確神經(jīng)系統(tǒng)廣泛病變的原因是否與CAG重復(fù)擴增有關(guān).
2.2.3 外周神經(jīng)病變
周圍神經(jīng)受累在SCA2并不少見.在一項據(jù)31例SCA2患者利用電生理檢查的前瞻性研究中指出,神經(jīng)元病是SCA2患者神經(jīng)受累的主要形式,運動神經(jīng)元受累較多[24].
2.2.4 痛性肌肉痙攣
痛性肌肉痙攣在SCA2患者中很常見.88%的患者伴有痙攣,通常影響下肢,其次是腹部和軀干肌.在睡眠期間發(fā)生可導(dǎo)致患者頻繁覺醒.肌肉痙攣發(fā)作年齡與CAG重復(fù)大小呈負(fù)相關(guān)[25].雖然SCA2肌肉痙攣的病理機制尚未完全了解,但根據(jù)有關(guān)報道,它們是由運動神經(jīng)元超興奮性狀態(tài)的遠(yuǎn)端部分在微小的軸突損傷后側(cè)支發(fā)芽過程引起的[26].
2.2.5 睡眠障礙
SCA2患者最重要的睡眠障礙包括不寧腿綜合征(RLS),周期性腿部運動綜合征(PLMS),REM睡眠行為障礙(RBD),失眠和夜間腿部抽筋.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果顯示睡眠結(jié)構(gòu)明顯異常和睡眠效率顯著下降[19].
2.2.6 認(rèn)知能力下降
SCA2患者顯示的認(rèn)知障礙,涉及語言、視覺空間和執(zhí)行功能.Olivito G等人利用頭顱MRI發(fā)現(xiàn)小腦腦皮質(zhì)退化可能影響認(rèn)知能力[27].Hernandez-Castillo CR及同事在2016年的報道中指出,SCA2患者小腦白質(zhì),內(nèi)側(cè)丘系和小腦中腳的微結(jié)構(gòu)損傷影響了認(rèn)知能力[28].
2.2.7 精神癥狀
精神癥狀也是SCA2的常見并發(fā)癥.對于SCA2患者,最常見的癥狀包括抑郁癥和焦慮狀態(tài),而精神病罕見.據(jù)報道多達(dá)22%的抑郁癥狀中只有7%符合重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn).這些特征關(guān)聯(lián)到共濟失調(diào)嚴(yán)重程度,表明患者的殘疾感知對抑郁狀態(tài)的作用[29].
2.2.8 自主神經(jīng)功能障礙
自主功能障礙也很常見,包括姿勢性低血壓,胃腸道改變,性功能障礙,唾液分泌增加,出汗和流淚.心血管神經(jīng)生理檢查顯示大多數(shù)患者的迷走神經(jīng)或交感神經(jīng)異常.自主神經(jīng)癥狀與疾病持續(xù)時間,CAG重復(fù)個數(shù)相關(guān)[30].
3 脊髓小腦共濟失調(diào)2型的輔助檢查表現(xiàn)
在大多數(shù)SCA2患者中磁共振成像(MRI)顯示嚴(yán)重的橄欖體小腦皮層萎縮(OPCA)模式.TI加權(quán)分析SCA2患者顯示中腦萎縮顯著,包括黑質(zhì)、基底部、小腦中腳、后腳和延髓楔束核.在幕上室觀察白質(zhì)(WM)或灰質(zhì)(GM)體積變化沒有差異[31].T2加權(quán)相顯示小腦蚓部、腦橋和島狀、額葉、頂葉和顳皮層的灰質(zhì)減少,雙側(cè)腦海綿狀回的灰質(zhì)損失不明顯[32].擴散加權(quán)成像(DWI)是一種用于研究疾病早期結(jié)構(gòu)性區(qū)域性腦部變化并監(jiān)測疾病進(jìn)展的敏感方法,顯示底部結(jié)構(gòu)的表觀擴散系數(shù)增加,包括小腦白質(zhì)、腦橋、延髓、橫向腦橋纖維.最近的DWI研究也顯示幕上的區(qū)域作為半卵圓中心的水平大腦半球及皮質(zhì)脊髓束的微觀結(jié)構(gòu)的變化[33].
腦脊液(CSF)和血液檢查有助于SCA2患者的病理生理學(xué)研究.在這些患者中,CSF和血清中鋅水平顯著降低,這似乎與環(huán)境缺陷和與擴大的CAG重復(fù)相關(guān)的未知的生理病理學(xué)機制引起的.此外,SCA2患者在CSF中表現(xiàn)出促紅細(xì)胞生成素的明顯減少,表明疾病中內(nèi)源性神經(jīng)保護機制的功能障礙.
SCA2患者抗氧化平衡的措施表明,晚期氧化蛋白產(chǎn)物和過氧化電位顯著增加,以及鐵離子在血漿中的還原能力,GSH和總過氧化氫降低.在古巴患者的不同隊列中觀察到谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的酶活性增加[19].最近古巴的一項研究中顯示SCA2患者的腦脊液中多巴胺及其代謝物顯著降低,乙醇胺濃度降低,磷脂代謝改變[26].然而,這些生化改變需要在不同的群體以及具有不同臨床階段的患者中進(jìn)行確認(rèn).
4 診斷
SCA2的明確診斷必須通過基因檢測確定.然而,當(dāng)基因檢測條件有限或患者不同意時,詳細(xì)的家族史和體格檢查可以診斷疑似SCA2患者,如根據(jù)特征性的眼球水平掃視嚴(yán)重減緩,眼球震顫頻率低等.一般來說,發(fā)病年齡和CAG重復(fù)個數(shù)之間存在明顯的負(fù)相關(guān),但重復(fù)個數(shù)不能預(yù)測個體的發(fā)病年齡或疾病嚴(yán)重程度.必須明確的是發(fā)病年齡,嚴(yán)重程度,特定癥狀和疾病的進(jìn)展是可變的,不能通過家族史或基因檢測來預(yù)測.
5 治療
目前SCA2的治療方法僅限于支持治療,只能改善部分運動和非運動癥狀,但不能阻止疾病的進(jìn)展.據(jù)報道,多巴胺能和抗膽堿能治療可能減少震顫,肌張力障礙和運動遲緩,使用麥角乙脲(0.1mg/天,4周)的初步研究表明這種多巴胺能治療對PLMS和其他睡眠障礙的療效[34].而鎂,奎寧,美西律或高劑量的維生素B可減輕痛性肌肉痙攣.例如,使用高劑量復(fù)合維生素B的20名古巴患者中進(jìn)行的開放性臨床試驗顯示外周神經(jīng)病變的臨床和電生理學(xué)標(biāo)志物顯著改善.53%的患者在治療后肌痙攣明顯減輕,認(rèn)知改變部分恢復(fù).
SCA2相關(guān)的帕金森綜合征患者給予左旋多巴可能有效.針對兩個SCA2患者丘腦和丘腦底部給予腦深部電刺激,可改善劇烈震顫.常規(guī)治療難治性肌陣攣可考慮使用吡拉西坦.患有構(gòu)音障礙的患者可以依靠言語治療和使用電子設(shè)備進(jìn)行溝通.吞咽困難可能需要膠凝劑以促進(jìn)攝取液體.經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)(PEG)在疾病晚期可能是必需的.康復(fù)不能阻止疾病進(jìn)展,但可以改善運動表現(xiàn).Pérez-Avila等人觀察到在6個月內(nèi)接受了運動訓(xùn)練計劃的87名SCA2受試者中,姿勢和協(xié)調(diào)具有顯著改善[35].
5.1 針對致病的ataxin-2下游
利魯唑是一種用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的藥物,尚未完全了解其作用機制,但已表明可通過調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和抑制電壓門控鈉離子通道發(fā)揮神經(jīng)保護作用.2015年,利用利魯唑進(jìn)行了一項隨機,雙盲,安慰劑對照試驗,包括16例遺傳性共濟失調(diào)混合樣本的SCA2患者,證明利魯唑耐受性良好,對50%治療組患者的SARA評分降低,安慰劑組為11%,具有積極的作用.然而,雖然證明了利魯唑?qū)矟д{(diào)嚴(yán)重程度具有療效,但樣本量較小,尚需要大樣本和同質(zhì)的患者隊列中確認(rèn)[36].
鋅在神經(jīng)發(fā)育,突觸可塑性和神經(jīng)保護的調(diào)節(jié)方面具有調(diào)節(jié)作用.2011年,鑒于幾乎所有的SCA2患者的鋅值都低于世界衛(wèi)生組織和正常古巴人口所規(guī)定的正常范圍,表明Zn缺乏可能是導(dǎo)致SCA2發(fā)病的一個因素.Velázquez-Pérez及其同事在36名古巴SCA2患者中報道了給予6個月,50mg硫酸鋅的雙盲和安慰劑對照臨床試驗,對小腦共濟失調(diào),周圍神經(jīng)病變,眼掃視病理學(xué)和氧化應(yīng)激具有改善作用[37].
丹曲林,蘭尼堿受體抑制劑和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)定劑,可減少浦肯野細(xì)胞中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡.在SCA2(Q58)鼠模型中證實,丹曲洛林可改善小鼠的運動協(xié)調(diào)能力并減少浦肯野細(xì)胞的損失[38].
鋰可刺激自噬,清除蛋白質(zhì)聚集體,降低三磷酸肌醇水平和隨后ITPR1的鈣流出.但一項隨機,安慰劑對照試驗顯示給予SCA2患者治療量鋰劑后SARA評分及MRI顯示腦容積差異無統(tǒng)計學(xué)意義[39].
5.2 針對突變基因
反義寡核苷酸(ASO)治療可減少polyQ的表達(dá),ASO進(jìn)入細(xì)胞后,可與互補的mRNA和DNA‐形成RNA雙鏈,識別和清除RNaseH酶.基于這種治療方法,在轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型上給予ASO,發(fā)現(xiàn)其部分逆轉(zhuǎn)了運動性能和浦肯野細(xì)胞發(fā)射率的功效,有希望在未來應(yīng)用于臨床試驗[40].
此外,ataxin-2異常積累蛋白的減少有助于肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆的治療.TDP‐43的異常包含7%的肌萎縮側(cè)索硬化癥和近50%的額顳癡呆,在ataxin-2基因敲除/TDP‐43轉(zhuǎn)基因小鼠,ataxin-2降低減少了TDP‐43聚集和顯著提高了小鼠生存率[41].
6 結(jié)論
SCA2為常染色體顯性遺傳疾病,給患者及其患者的家庭造成終身打擊及遺憾,目前的發(fā)病機制,神經(jīng)變性的生理病理學(xué)基礎(chǔ)和前驅(qū)階段表征仍不完全清楚,尚沒有完全根治的治療方案.此外,臨床前治療尚需與癥狀現(xiàn)狀相結(jié)合,導(dǎo)致臨床實踐還需要解決重要的倫理問題.通過對轉(zhuǎn)基因小鼠模型及SCA2患者的分析結(jié)果表明,神經(jīng)功能障礙先于神經(jīng)元損害,并且轉(zhuǎn)基因小鼠模型更是提示功能的部分恢復(fù)具有年齡依賴性,即使在疾病進(jìn)展相對較晚的階段,但只要在神經(jīng)元損失之前,就有可能具有一些恢復(fù)能力.這就強調(diào)早期發(fā)現(xiàn),早期干預(yù)的重要性,但我們尚需要更多的數(shù)據(jù)來明確多早給予干預(yù)具有改善疾病的效果.
參考文獻(xiàn):
〔1〕Auburger GW: Spinocerebellar ataxia type 2. Handb Clin Neurol 2012, 103:423-436.
〔2〕Pulst SM, Nechiporuk A, Nechiporuk T, Gispert S, Chen XN, Lopes-Cendes I, Pearlman S, Starkman S, Orozco-Diaz G, Lunkes A et al: Moderate expansion of a normally biallelic trinucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 2. Nat Genet 1996, 14(3):269-276.
〔3〕Seidel K, Siswanto S, Brunt ER, den Dunnen W, Korf HW, Rub U: Brain pathology of spinocerebellar ataxias. Acta Neuropathol 2012, 124(1):1-21.
〔4〕Durr A: Autosomal dominant cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond. Lancet Neurol 2010, 9(9):885-894.
〔5〕Velazquez Perez L, Cruz GS, Santos Falcon N, Enrique Almaguer Mederos L, Escalona Batallan K, Rodriguez Labrada R, Paneque Herrera M, Laffita Mesa JM, Rodriguez Diaz JC, Rodriguez RA et al: Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxias in Cuba: insights into SCA2 founder effect in Holguin. Neurosci Lett 2009, 454(2):157-160.
〔6〕Faruq M, Scaria V, Singh I, Tyagi S, Srivastava AK, Mukerji M: SCA-LSVD: a repeat-oriented locus-specific variation database for genotype to phenotype correlations in spinocerebellar ataxias. Hum Mutat 2009, 30(7):1037-1042.
〔7〕Alonso E, Martinez-Ruano L, De Biase I, Mader C, Ochoa A, Yescas P, Gutierrez R, White M, Ruano L, Fragoso-Benitez M et al: Distinct distribution of autosomal dominant spinocerebellar ataxia in the Mexican population. Mov Disord 2007, 22(7):1050-1053.
〔8〕Brusco A, Gellera C, Cagnoli C, Saluto A, Castucci A, Michielotto C, Fetoni V, Mariotti C, Migone N, Di Donato S et al: Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia: mutation analysis of spinocerebellar ataxia genes and CAG/CTG repeat expansion detection in 225 Italian families. Arch Neurol 2004, 61(5):727-733.
〔9〕Di Fabio R, Santorelli F, Bertini E, Balestri M, Cursi L, Tessa A, Pierelli F, Casali C: Infantile childhood onset of spinocerebellar ataxia type 2. Cerebellum 2012, 11(2):526-530.
〔10〕Maas RP, van Gaalen J, Klockgether T, van de Warrenburg BP: The preclinical stage of spinocerebellar ataxias. Neurology 2015, 85(1):96-103.
〔11〕Velazquez-Perez L, Rodriguez-Labrada R, Garcia-Rodriguez JC, Almaguer-Mederos LE, Cruz-Marino T, Laffita-Mesa JM: A comprehensive review of spinocerebellar ataxia type 2 in Cuba. Cerebellum 2011, 10(2):184-198.
〔12〕Figueroa KP, Coon H, Santos N, Velazquez L, Mederos LA, Pulst SM: Genetic analysis of age at onset variation in spinocerebellar ataxia type 2. Neurol Genet 2017, 3(3):e155.
〔13〕Rodriguez-Labrada R, Velazquez-Perez L, Auburger G, Ziemann U, Canales-Ochoa N, Medrano-Montero J, Vazquez-Mojena Y, Gonzalez-Zaldivar Y: Spinocerebellar ataxia type 2: Measures of saccade changes improve power for clinical trials. Mov Disord 2016, 31(4):570-578.
〔14〕Velazquez-Perez L, Rodriguez-Labrada R, Torres-Vega R, Medrano Montero J, Vazquez-Mojena Y, Auburger G, Ziemann U: Abnormal corticospinal tract function and motor cortex excitability in non-ataxic SCA2 mutation carriers: A TMS study. Clin Neurophysiol 2016, 127(8):2713-2719.
〔15〕Pedroso JL, Braga-Neto P, Escorcio-Bezerra ML, Abrahao A, de Albuquerque MV, Filho FM, de Souza PV, de Rezende Pinto WB, Borges FR, Jr., Saraiva-Pereira ML et al: Non-motor and Extracerebellar Features in Spinocerebellar Ataxia Type 2. Cerebellum 2017, 16(1):34-39.
〔16〕Bezerra ML, Pedroso JL, Braga-Neto P, Abrahao A, de Albuquerque MV, Borges FR, Jr., Saraiva-Pereira ?ML, Jardim LB, de Oliveira Braga NI, Manzano GM et al: Pattern of Peripheral Nerve Involvement in Spinocerebellar Ataxia Type 2: a Neurophysiological Assessment. Cerebellum 2016, 15(6):767-773.
〔17〕Velazquez-Perez L, Rodriguez-Labrada R, Canales-Ochoa N, Montero JM, Sanchez-Cruz G, Aguilera-Rodriguez R, Almaguer-Mederos LE, Laffita-Mesa JM: Progression of early features of spinocerebellar ataxia type 2 in individuals at risk: a longitudinal study. Lancet Neurol 2014, 13(5):482-489.
〔18〕Velazquez-Perez L, Tunnerhoff J, Rodriguez-Labrada R, Torres-Vega R, Belardinelli P, Medrano-Montero J, Pena-Acosta A, Canales-Ochoa N, Vazquez-Mojena Y, Gonzalez-Zaldivar Y et al: Corticomuscular Coherence: a Novel Tool to Assess the Pyramidal Tract Dysfunction in Spinocerebellar Ataxia Type 2. Cerebellum 2017, 16(2):602-606.
〔19〕Olivito G, Lupo M, Iacobacci C, Clausi S, Romano S, Masciullo M, Molinari M, Cercignani M, Bozzali M, Leggio M: Microstructural MRI basis of the cognitive functions in patients with Spinocerebellar ataxia type 2. Neuroscience 2017.
〔20〕Hernandez-Castillo CR, Vaca-Palomares I, Galvez V, Campos-Romo A, Diaz R, Fernandez-Ruiz J: Cognitive Deficits Correlate with White Matter Deterioration in Spinocerebellar Ataxia Type 2. J Int Neuropsychol Soc 2016, 22(4):486-491.
〔21〕Lo RY, Figueroa KP, Pulst SM, Perlman S, Wilmot G, Gomez C, Schmahmann J, Paulson H, Shakkottai VG, Ying S et al: Depression and clinical progression in spinocerebellar ataxias. Parkinsonism Relat Disord 2016, 22:87-92.
〔22〕Montes-Brown J, Sanchez-Cruz G, Garcia AM, Baez ME, Velazquez-Perez L: Heart rate variability in type 2 spinocerebellar ataxia. Acta Neurol Scand 2010, 122(5):329-335.
〔23〕Mascalchi M, Diciotti S, Giannelli M, Ginestroni A, Soricelli A, Nicolai E, Aiello M, Tessa C, Galli L, Dotti MT et al: Progression of brain atrophy in spinocerebellar ataxia type 2: a longitudinal tensor-based morphometry study. PLoS One 2014, 9(2):e89410.
〔24〕Mercadillo RE, Galvez V, Diaz R, Hernandez-Castillo CR, Campos-Romo A, Boll MC, Pasaye EH, Fernandez-Ruiz J: Parahippocampal gray matter alterations in Spinocerebellar Ataxia Type 2 identified by voxel based morphometry. J Neurol Sci 2014, 347(1-2):50-58.
〔25〕Della Nave R, Ginestroni A, Tessa C, Cosottini M, Giannelli M, Salvatore E, Sartucci F, De Michele G, Dotti MT, Piacentini S et al: Brain structural damage in spinocerebellar ataxia type 2. A voxel-based morphometry study. Mov Disord 2008, 23(6):899-903.
〔26〕Velazquez-Perez L, Rodriguez-Labrada R, Alvarez-Gonzalez L, Aguilera-Rodriguez R, Alvarez Sanchez M, Canales-Ochoa N, Galicia Polo L, Haro-Valencia R, Medrano-Montero J, Vazquez-Mojena Y et al: Lisuride reduces involuntary periodic leg movements in spinocerebellar ataxia type 2 patients. Cerebellum 2012, 11(4):1051-1056.
〔27〕Perez-Avila I, Fernandez-Vieitez JA, Martinez-Gongora E, Ochoa-Mastrapa R, Velazquez-Manresa MG: [Effects of a physical training program on quantitative neurological indices in mild stage type 2 spinocerebelar ataxia patients]. Rev Neurol 2004, 39(10):907-910.
〔28〕Romano S, Coarelli G, Marcotulli C, Leonardi L, Piccolo F, Spadaro M, Frontali M, Ferraldeschi M, Vulpiani MC, Ponzelli F et al: Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2015, 14(10):985-991.
〔29〕Velazquez-Perez L, Rodriguez-Chanfrau J, Garcia-Rodriguez JC, Sanchez-Cruz G, Aguilera-Rodriguez R, Rodriguez-Labrada R, Rodriguez-Diaz JC, Canales-Ochoa N, Gotay DA, Almaguer Mederos LE et al: Oral zinc sulphate supplementation for six months in SCA2 patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurochem Res 2011, 36(10):1793-1800.
〔30〕Liu J, Tang TS, Tu H, Nelson O, Herndon E, Huynh DP, Pulst SM, Bezprozvanny I: Deranged calcium signaling and neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 2. J Neurosci 2009, 29(29):9148-9162.
〔31〕Sacca F, Puorro G, Brunetti A, Capasso G, Cervo A, Cocozza S, de Leva M, Marsili A, Pane C, Quarantelli M et al: A randomized controlled pilot trial of lithium in spinocerebellar ataxia type 2. J Neurol 2015, 262(1):149-153.
〔32〕Pulst SM: Degenerative ataxias, from genes to therapies: The 2015 Cotzias Lecture. Neurology 2016, 86(24):2284-2290.
〔33〕Becker LA, Huang B, Bieri G, Ma R, Knowles DA, Jafar-Nejad P, Messing J, Kim HJ, Soriano A, Auburger G et al: Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice. Nature 2017, 544(7650):367-371.