張素芳 向卉楠 王麗新

摘要 目的：觀察培元固本方對Lewis肺癌荷瘤小鼠的抑瘤作用及H1299肺癌小鼠生存期的影響。方法：將100只C57BL/6純系小鼠隨機(jī)分10組，每組10只。分別是正常組、Lewis肺癌對照組、Lewis肺癌+順鉑組、Lewis肺癌+高劑量組、Lewis肺癌+中劑量組、Lewis肺癌+低劑量組、H1299肺癌對照組、H1299肺癌+高劑量組、H1299肺癌+中劑量組和H1299肺癌+低劑量組。正常組、對照組和順鉑組給予0.2 mL/（只·d）生理鹽水，觀察組分別給予0.2 mL/（只·d）高、中、低劑量（4.496 g/mL、2.248 g/mL和1.124 g/mL）的培元固本方，連續(xù)灌胃15 d。實驗結(jié)束后，測量Lewis肺癌皮下移植瘤模型小鼠的免疫器官重量、肝腎功能、瘤重和皮下瘤體積并計算抑瘤率，計算H1299肺癌腹水種植瘤模型小鼠生存率，繪制生存曲線圖。結(jié)果：高、中劑量組的胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)與荷瘤對照組比較變化不明顯（P>0.05），且低劑量組的胸腺指數(shù)明顯升高（P<0.05），順鉑組的胸腺指數(shù)（P<0.01）和脾臟指數(shù)（P<0.05）均明顯下降;培元固本方組的肝腎功能均正常，順鉑組肝腎功能均不正常，2組患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;高、中劑量組的抑瘤率分別為50%和42%，與荷瘤對照組比較瘤重減輕（P<0.05），皮下瘤體積縮小（P<0.05），順鉑組的抑瘤率為73%，與荷瘤對照組和培元固本方組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;高、中、低劑量組的生命延長率分別為：47%、55.3%和45%，生存期與荷瘤對照組比較明顯延長。結(jié)論：培元固本方安全無肝腎毒性，且高、中劑量的培元固本方還具有抑制腫瘤生長、提高免疫能力和延長生存期的作用。

關(guān)鍵詞 培元固本方;肺癌;抑瘤作用;生存期;免疫功能

Abstract Objective：To observe the effect of Peiyuan Guben Decoction on inhibiting tumor growth in mice with Lewis lung cancer and prolonging the survival time in mice with H1299 lung cancer.Methods：A total of 100 C57BL/6 mice were randomly divided into a normal group，a Lewis lung cancer control group，a Lewis lung cancer plus cisplatin group，a Lewis lung cancer plus high-dose group，a Lewis lung cancer plus medium-dose group，a Lewis lung cancer plus low-dose group，a H1299 lung cancer control group，a H1299 lung cancer plus high-dose group，a H1299 lung cancer plus medium-dose group，and a H1299 lung cancer plus low-dose group，with 10 mice in each group.The normal group，control group and cisplatin group were continuously given 0.2 mL per day of normal saline for 15 days，and the treatment groups were respectively intragastric administrated 0.2 mL per day of Peiyuan Guben Decoction at the doses of 4.496 g/mL，2.248 g/mL and 1.124 g/mL.After the trial，the immune organ weight，liver and kidney function，tumor weight and subcutaneous tumor volume were measured and the inhibition rate against tumor in mice with Lewis lung cancer was calculated.Meanwhile，the survival rate was calculated and the survival graph was drawn in mice with H1299 lung cancer.Results：Compared with the control group，the thymus index and spleen index of the high-and medium-dose groups had not significant differences（P>0.05），and the thymus index of the low-dose group was significantly increased（P<0.05）.The cisplatin group could significantly decrease the thymus index（P<0.01）and spleen index（P<0.05）.The liver and kidney functions of Peiyuan Guben Decoction were normal and the cisplatin group was abnormal，and there were significant differences between them（P<0.01）.The high-and medium-dose groups could reduce the tumor weight and the subcutaneous tumor volume compared with the control group（P<0.05），and the tumor inhibition rate was respectively 50% and 42%.The cisplatin group could reduce the tumor weight and the subcutaneous tumor volume，and the tumor inhibition rate was 73%，which was statistically significant compared with the control group and the treatment groups（P<0.05）.Peiyuan Guben Decoction could prolong the survival time，and the life extension rates of the high-，medium-and low-dose groups were respectively 47%，55.3% and 45%.Conclusion：Peiyuan Guben Decoction does not have hepatorenal toxicity and is safe.The high dose and medium dose of Peiyuan Guben Decoction could inhibit tumor growth，improve immunity function and prolong the survival time in mice with lung cancer.

Key Words Peiyuan Guben Decoction; Lung cancer; Anti-tumor effect; Survival time; Immune function

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.017

腫瘤一直以來在中醫(yī)學(xué)史上，被認(rèn)為是一種整體以虛為主，而夾雜著實性的疾病。如《難經(jīng)·論五臟積病》記載“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯……令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅”?！锻庾C醫(yī)編》說：“正氣虛則成巖”，所以，其機(jī)體正氣虧虛、邪氣乘虛而入，正虛是肺癌發(fā)生發(fā)展的根本原因[1]?？婈氐蟍2]等認(rèn)為腫瘤本質(zhì)是陽化氣不足、陰寒積聚，治療當(dāng)重陽氣，扶陽以抑陰。先天之陽，宜培補(bǔ)腎精元陽，即培元固本;后天之陽重視脾胃，溫扶陽氣。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化療屬“苦寒”，放療屬于“火毒”等范疇，久之必將損傷脾胃，損傷人體之陽，使不足之“陽”變得更弱，助長腫瘤發(fā)展。因此在臨床上，陽虛是晚期腫瘤患者放化療后常見的癥狀，鞠立霞等將培元固本中藥序貫化療治療晚期肺癌，可明顯提高患者的免疫功能，降低化療后不良反應(yīng)，從而使患者能夠耐受化療，并且提高療效[3]。

扶正固本湯可以提高患者的臨床緩解率，能明顯提高患者的Karnofsky評分及體質(zhì)量，有效地改善患者的生命質(zhì)量，還能調(diào)節(jié)免疫功能，有效地減少化療藥物的心臟毒性[4]。陳創(chuàng)等采用MADV_p方案聯(lián)合培元固本液的中西醫(yī)結(jié)合方案治療高齡晚期非小細(xì)胞肺癌總緩解率為55.6%[5]。也有用扶正培元方能夠提高肺癌患者身體狀況和功能狀況方面的生命質(zhì)量[6-7]。因此培元固本法可貫穿于肺癌防治的全過程。培元固本方由生黃芪、熟地黃、制山藥、麥冬等組成，是李雁主任治療肺癌的經(jīng)驗方之一，我們將其用于治療肺癌荷瘤小鼠，并觀察其對腫瘤生長、免疫功能及荷瘤生存時間的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物與細(xì)胞株 SPF級C57BL/6純系4～5周齡的雄性小鼠105只（5只用做種鼠），體質(zhì)量（20±5） g，購買于上海生命科學(xué)研究院斯萊克實驗動物有限公司。小鼠購買后經(jīng)紫外消毒，飼養(yǎng)于上海市中醫(yī)醫(yī)院SPF級動物房。Lewis肺癌細(xì)胞株和H1299肺癌細(xì)胞株購買于上海生命科學(xué)研究院細(xì)胞庫。

1.1.2 藥物 培元固本方由生黃芪30 g、熟地黃15 g、山藥15 g、薏苡仁30 g、白術(shù)10 g、白茯苓10 g、麥冬15 g、天冬15 g、淫羊藿15 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g、炒谷麥芽15 g、炙甘草6 g組成，為顆粒劑，購置于江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司。按《中華人民共和國藥典》的規(guī)定劑量比例，根據(jù)人-小鼠體表面積公式進(jìn)行換算，將其用量的1倍、2倍及4倍于100 ℃蒸餾水中煎煮充分溶解，使其濃縮為1.124 g/mL、2.248 g/mL和4.496 g/mL 3個濃度的中藥液，并進(jìn)行過濾，儲存在-20 ℃?zhèn)溆?。順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813）。

1.1.3 試劑與儀器 DMEM/HIGH GLUCOSE（HyClone，美國，批號：AC10203423），胎牛血清（FBS）（Gibco，澳大利亞，批號：2045512CP），0.25%Trypsin-EDTA（Gibco，澳大利亞，批號：32146E16）。倒置顯微鏡（奧林巴斯，日本，型號：OLYMPUS BH-2），數(shù)碼相機(jī)（佳能公司，日本，型號Canon Power Shot A75），離心機(jī)（艾本德，德國，型號：Eppendorf5810/R），二氧化碳培養(yǎng)箱（賽默飛，美國，型號：Thermo Scientific Forma 3110），超凈工作臺（賽默飛，美國，型號：Thermo Scientific Heraguard EC）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 1）分組：4～5周齡的C57BL/6雄性小鼠共100只，重量大概在20 g左右，飼養(yǎng)1周后接種，并隨機(jī)分為10組，每組10只。分別是正常組、Lewis肺癌對照組、Lewis肺癌+順鉑組、Lewis肺癌+高劑量組、Lewis肺癌+中劑量組、Lewis肺癌+低劑量組、H1299肺癌對照組、H1299肺癌+高劑量組、H1299肺癌+中劑量組和H1299肺癌+低劑量組。2）細(xì)胞培養(yǎng)：Lewis肺癌細(xì)胞株和H1299肺癌細(xì)胞株生長于細(xì)胞培養(yǎng)液中于10 cm培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，培養(yǎng)液為含10%FBS和1%雙抗的DMEM培養(yǎng)液。細(xì)胞于37 ℃、5% CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，觀察細(xì)胞生長狀態(tài)，隔天傳代。3）Lewis肺癌皮下移植瘤模型的建立：C57BL/6純系小鼠，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機(jī)分組，并設(shè)置模型對照組。用1%戊巴比妥鈉麻醉小鼠，腹腔注射50 mg/kg，用動物剃毛器把黑鼠右前肢背部毛發(fā)剃除。動物麻醉后取對數(shù)生長期的Lewis肺癌細(xì)胞，于每只小鼠右前肢腋下皮下注射100 μL細(xì)胞懸液，含Lewis肺癌細(xì)胞3×106個。5 d后觀察小鼠成瘤情況。4）H1299肺癌腹水種植瘤模型的建立：C57BL/6純系小鼠5只，無菌條件下每只小鼠腹腔注射H1299肺癌細(xì)胞懸液1 mL，約1周行成腹水（種鼠）。另外取C57BL/6純系小鼠，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機(jī)分組，無菌操作下抽取種鼠腹腔瘤液，稀釋濃度為H1299肺癌細(xì)胞5×107/mL，以0.2 mL/只接種于小鼠腹腔。

1.2.2 給藥方法 造模成功后，順鉑組第1天給予60 mg/kg劑量的順鉑腹腔注射;中藥觀察組給予培元固本方0.2 mL/（只·d）灌胃，連續(xù)15 d;正常組、荷瘤對照組和順組給予0.2 mL/（只·d）生理鹽水灌胃，連續(xù)15 d。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法

1.2.3.1 小鼠生命質(zhì)量及小鼠體質(zhì)量變化的情況 ?模型建立后，每隔5 d，用電子天平稱取動物的體質(zhì)量，用藥持續(xù)15 d后，觀察小鼠體質(zhì)量變化，并繪制動物體質(zhì)量曲線。

1.2.3.2 免疫器官重量的測定 分別于末次給藥后12 h，摘眼球放血處死，取脾臟、胸腺，并計算脾臟、胸腺指數(shù)。

1.2.3.3 生化指標(biāo)的測定 分別于末次給藥后第12 h，摘眼球放血處死，用全自動生化分析儀檢測谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。

1.2.3.4 抑瘤率的測定 1）模型建立后，用游標(biāo)卡尺測量皮下移植瘤的大小，每隔5 d測1次，觀察時間為15 d。據(jù)：瘤體公式計算體積：V=（π/8）a×b2，其中，V=腫瘤體積，a=瘤塊最長直徑，b=瘤塊最短直徑，并繪制動物瘤體生長曲線。2）連續(xù)給藥15 d后處死，完整剝離小鼠腋窩皮下瘤體，用電子天平稱取瘤重，用錫箔紙包住放于冰上，并儲存于-80 ℃中，并繪制動物瘤體質(zhì)量曲線。3）末次給藥24 h后，處死小鼠，剝離腫瘤稱重，計算抑瘤率（%）=（對照組平均瘤重-實驗組平均瘤重）/對照組平均瘤重×100%（抑瘤率≥30%為有效）。

1.2.3.5 生存期的測定 觀察并記錄H1299肺癌荷瘤小鼠的生存時間，并繪制生存曲線。生命延長率=（觀察組平均生存期-對照組平均生存期）/對照組平均生存期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計結(jié)果計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，經(jīng)正態(tài)分布檢驗和方差齊性檢驗后，多組間比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Lewis肺癌荷瘤小鼠的生命質(zhì)量及體質(zhì)量變化

2.1.1 小鼠生命質(zhì)量 培元固本方組小鼠毛發(fā)黑亮有光澤、精神好、活動度可、飲食可，與正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，一般情況比較好;順鉑組小鼠毛發(fā)稀疏、無光澤、精神萎靡、活動度小、飲食減少，與正常組和培元固本方組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，一般情況比較差。

2.1.2 Lewis肺癌荷瘤小鼠體質(zhì)量變化 順鉑組小鼠體質(zhì)量增加緩慢，第15時體質(zhì)量出現(xiàn)下降，與荷瘤對照組和培元固本方比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。培元固本方高、中、低3組小鼠體質(zhì)量與正常組和荷瘤對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。說明順鉑抑制小鼠體質(zhì)量增長，第15天時還導(dǎo)致體質(zhì)量明顯下降;而培元固本方能促進(jìn)荷瘤小鼠體質(zhì)量增長。見圖1。

2.2 培元固本方對Lewis肺癌荷瘤小鼠免疫器官重量的影響 研究結(jié)果顯示高、中劑量組的胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)，與荷瘤對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），低劑量組的胸腺指數(shù)較荷瘤對照組增高（P<0.05）;順鉑組胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)下降，與培元固本方組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），一定程度上說明培元固本方能提高機(jī)體的免疫能力。見表1，圖2。

2.3 培元固本方對Lewis肺癌荷瘤小鼠肝腎功能的影響 肝腎毒性是化療常見的不良反應(yīng)，從表2實驗數(shù)據(jù)可知，順鉑組小鼠的肝腎功能異常升高，與正常組和荷瘤對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明順鉑具有一定的肝腎毒性（圖3）。而培元固本方組的肝腎功能均正常，其中低劑量組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比荷瘤對照組低（圖3A），中、低劑量組的門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比荷瘤對照組低（圖3B），雖然差異有統(tǒng)計學(xué)意義，仍在正常范圍，說明沒有肝腎毒性（圖3）。

2.4 培元固本方對Lewis肺癌荷瘤小鼠腫瘤生長的影響 培元固本方高、劑量組的抑瘤率分別為50%和42%，與荷瘤對照組比較，瘤重明顯減輕（P<0.05），第15天的皮下瘤體積明顯縮?。≒<0.05）;順鉑組的抑瘤率為73%，瘤重與荷瘤對照組和低劑量組比較減輕明顯（P<0.01），與高、中劑量組比較也有減輕（P<0.05），皮下瘤體積縮小明顯（P<0.05）。說明高、中劑量的培元固本方具有抑瘤作用，但弱于順鉑。見表3。

2.5 培元固本方對H1299肺癌荷瘤小鼠生存期的影響 實驗結(jié)果顯示培元固本方組生存期明顯優(yōu)于荷瘤對照組，高、中、低劑量3組的生命延長率分別為：47%、55.3%和45%，說明培元固本方能顯著延長肺癌小鼠的生存期。見圖5。

3 討論

中國惡性腫瘤世界標(biāo)化發(fā)病率為187.8/10萬，高于世界平均水平（182.0/10萬），而死亡率為111.3/10萬，高于世界平均水平（102.4/10萬）[8]，中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生乃因虛而發(fā)病，因虛而致實，虛實夾雜的病癥。人體的抗癌能力是本，致癌因素是標(biāo)，中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。致癌因素只有在人體正氣虛即人體的抗癌能力低下的時候才能使機(jī)體發(fā)病[9]。

肺癌常見中老年患者，發(fā)現(xiàn)時往往已中晚期，機(jī)體免疫功能低下，再加上手術(shù)、放化療后脾腎損傷、氣血俱虛，而見精神不振、形體消瘦、神疲乏力、少氣懶言、面色萎黃或白光白無華、納減腹脹，腰膝痠軟、氣短而喘、自汗盜汗，畏寒肢冷，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈無力，均為脾腎陽虛之證。胡國俊[10]主張肺癌的治療必須從整體考慮，采用培元固本、扶正祛邪的方法，且以扶正為本，攻邪為標(biāo)，通過扶正虛，培補(bǔ)顧護(hù)元氣，扶助正氣，抗癌消瘤，從而達(dá)到防御病邪，遏制腫瘤生長的目的。章村田認(rèn)為肺癌晚期脾腎兩虛多見，以補(bǔ)腎為主，兼以消瘤則往往能取得良好的療效[11]。

現(xiàn)代研究證實扶正抗癌方總體上較順鉑作用偏弱，但依然能有效抑制肺癌細(xì)胞增殖，抑制肺癌細(xì)胞Bcl-2基因的表達(dá)，激活Bax的高表達(dá)，下調(diào)肺癌細(xì)胞中VEGF、EGFR、MMP的表達(dá)[12]。戴勇等[13]將補(bǔ)腎培元膠囊聯(lián)合化療治療肺癌荷瘤小鼠，揭示補(bǔ)腎培元膠囊可能是通過降低Lewis肺癌小鼠血清中IL-6、IL-8、TNF-α炎性反應(yīng)因子表達(dá)從而達(dá)到抑制腫瘤作用。同時還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎培元膠囊可抑制A549細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與調(diào)控MKP-1/JNK信號通路有關(guān)[14]。沈水杰[15]等證實具有培元固本作用的養(yǎng)肺控瘤方能抑制Lewis晚期肺癌小鼠腫瘤生長，并能與順鉑協(xié)同降低Lewis肺癌小鼠血清IL-2、TNF-α的表達(dá)水平，其抑瘤作用可能與免疫因素相關(guān)。

趙燕等[16]采用溫陽益氣固本方聯(lián)合GP化療方案治療晚期NSCLC的療效療效優(yōu)于單純化療，能顯著減輕化療不良反應(yīng)，改善生命質(zhì)量。姜恩順[17]證實扶正培元方是通過“培元”調(diào)節(jié)了人體內(nèi)在功能。雖然扶正培元方對心、肝、腎功能異常反應(yīng)方面無明顯作用，能夠提高生命質(zhì)量，改善中醫(yī)證候，穩(wěn)定卡氏評分等的，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的特色和優(yōu)勢。劉松江等將培元抑瘤湯聯(lián)合化療治療晚期肺癌，可預(yù)防化療骨髓移植、消化道反應(yīng)，無肝腎毒性，還能降低患者血清CEA水平，顯著緩解患者臨床癥候，并使生命質(zhì)量有所提高[18]。

因此，對晚期肺癌當(dāng)采用扶正與抗癌、局部與全身相結(jié)合的治療方針，以培元固本、扶正祛邪、調(diào)整氣血平衡為主要要點。本研究的培元固本方中生黃芪、白術(shù)、白茯苓、山藥、薏苡仁：補(bǔ)中益氣、健脾;天冬、麥冬：滋陰潤肺;熟地黃、淫羊藿、女貞子、墨旱蓮：滋補(bǔ)肝腎;諸藥合用共奏培元固本的功能。

本研究通過動物實驗，證實培元固本方無論是對實體瘤還是腹水瘤，都能抑制腫瘤生長，且高、中劑量組還具有一定的提高免疫力、改善肝腎功能、延長生存率的作用。從扶正的觀點，進(jìn)一步為培元固本方等扶正藥在治療惡性腫瘤方面提供依據(jù)。

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（2019-07-08收稿 責(zé)任編輯：王明）