鐘達(dá)源　李蘭　蔣成婷　鄧奕輝

〔摘要〕 目的 對(duì)6種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療缺血性中風(fēng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，尋找改善缺血性中風(fēng)癥狀的最佳復(fù)方。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索6種活血化瘀中藥復(fù)方治療缺血性中風(fēng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為從建庫(kù)起至2019年4月3日，由兩名研究者分別對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取后錄入Gemtc軟件，用R3.5.2軟件調(diào)用Gemtc數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果 納入文獻(xiàn)18篇，涉及7個(gè)干預(yù)措施;2 083位患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示， 通竅活血湯聯(lián)合西藥組在降低NIHSS評(píng)分方面效果最佳，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西藥在提高ADL評(píng)分方面效果最佳，益氣活血湯聯(lián)合西藥在降低中醫(yī)證候積分方面效果最佳，益氣活血湯聯(lián)合西藥組在降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面效果最佳。結(jié)論 對(duì)于缺血性中風(fēng)患者，西藥治療加用活血化瘀中藥復(fù)方的治療效果均優(yōu)于單純西藥治療;在西藥治療的基礎(chǔ)上加用通竅活血湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯或益氣活血湯，患者獲得最優(yōu)治療效果的可能性最高。

〔關(guān)鍵詞〕 缺血性中風(fēng);活血化瘀中藥;網(wǎng)狀Meta分析;貝葉斯模型

〔中圖分類號(hào)〕R255.2? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.09.014

Compound Prescriptions with 6 Kinds of Chinese Materia Medica for Promoting Blood

Circulation and Removing Blood Stasis Combined with Western Medicine in Ischemic Stroke：

A Network Meta-analysis

ZHONG Dayuan， LI Lan， JIANG Chengting， DENG Yihui*

（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To conduct a network meta-analysis on compound prescriptions with 6 kinds of Chinese materia medica （CMM） for promoting blood circulation and removing blood stasis combined with western medicine in the treatment of ischemic stroke， and to find the best compound prescription for improving the symptoms of ischemic stroke. Methods A computer-based retrieval of SinoMed， CNKI， Wanfang Data and VIP was conducted for randomized controlled trials of compound prescriptions with 6 kinds of CMM for promoting blood circulation and removing blood stasis in the treatment of ischemic stroke. The retrieval time was from the establishment of the database to April 3rd， 2019. Two researchers separately evaluated the quality of the literature and extracted the data into Gemtc software， and R3.5.2 software was used to call the Gemtc data for network meta-analysis. Results Eighteen papers were included， involving 7 interventions and 2083 patients. The results of network meta-analysis showed that Tongqiao Huoxue Decoction combined with western medicine group had the best effect in decreasing NIHSS score; Buyang Huanwu Decoction combined with western medicine had the best effect in increasing ADL score; Yiqi Huoxue Decoction combined with western medicine had the best effect in decreasing traditional Chinese medicine （TCM） syndrome score; and Yiqi Huoxue Decoction combined with western medicine group had the best effect in decreasing neurological deficit score. Conclusion For patients with ischemic stroke， the therapeutic effect of western medicine combined with CMM compound prescriptions for promoting blood circulation and removing blood stasis is better than that of western medicine alone. On the basis of western medicine treatment， if Tongqiao Huoxue Decoction， Buyang Huanwu Decoction or Yiqi Huoxue Decoction is added， the patient is most likely to have the best therapeutic effect.

〔Keywords〕 Chinese materia medica for promoting blood circulation and removing blood stasis; ischemic stroke; network meta-analysis; Bayesian models

最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)是世界上腦卒中負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，其中缺血性中風(fēng)所占比例達(dá)85%[1]，其一年期病死率11.4%～15.4%、死亡/殘疾率33.4%～44.6%[2]。循證醫(yī)學(xué)研究表明，大部分缺血性中風(fēng)是由于血凝塊阻塞腦血管而引起的[3]，血漿纖維蛋白原升高是腦血管疾病的重要致病因素[4]，其含量升高會(huì)引起血漿黏度上升，增加紅細(xì)胞和血小板聚集性，提高全血黏度，促使血栓形成，從而導(dǎo)致缺血性事件的發(fā)生。研究表明，在缺血性腦血管病患者及其高危人群中，凝血酶活性普遍增強(qiáng)[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠模型的缺血中心區(qū)域，凝血酶的活性顯著增加，凝血酶原基因表達(dá)上調(diào)[6]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，凝血酶的非蛋白水解活性可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞[7]，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，從而對(duì)神經(jīng)元造成損傷[8]。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)缺血性中風(fēng)這一病名，根據(jù)其癥狀及表現(xiàn)，將其歸屬于“中風(fēng)”，其發(fā)病多責(zé)之于“虛、風(fēng)、火、痰、瘀”五端[9]。后世醫(yī)家更強(qiáng)調(diào)“瘀”的作用[10]，臨床研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥復(fù)方可以通過(guò)抗凝血作用而發(fā)揮治療急性缺血性中風(fēng)的作用[11]?；钛鲱愔兴帍?fù)方可以有效防止自然殺傷（natural killer， NK）細(xì)胞的腦浸潤(rùn)并最終改善缺血性結(jié)果[12]。目前已有大量的臨床試驗(yàn)肯定了活血化瘀類中藥復(fù)方治療缺血性中風(fēng)的臨床療效，但由于研究質(zhì)量不一，樣本量大小不一，缺乏較強(qiáng)的說(shuō)服力，且缺乏各活血化瘀中藥復(fù)方之間的優(yōu)勢(shì)對(duì)比，故尚不明確何種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在缺血性中風(fēng)治療的有效性方面更有優(yōu)勢(shì)，因此有必要通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析方法評(píng)估各活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療缺血性中風(fēng)的治療效果，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1? Prospero網(wǎng)上注冊(cè)

撰寫網(wǎng)狀Meta計(jì)劃書，登陸Prospero官網(wǎng)進(jìn)行研究注冊(cè)，注冊(cè)成功編號(hào)為：CRD42019122529。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 研究類型? 僅限補(bǔ)陽(yáng)還五湯、通竅活血湯、血府逐瘀湯、養(yǎng)陰益氣活血方、益氣活血湯、益氣活血通絡(luò)湯6種活血化瘀中藥復(fù)方治療缺血性中風(fēng)的中文臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。

1.2.2? 研究對(duì)象? 具有缺血性中風(fēng)的一般臨床體征和癥狀，排除其他疾病[13]，病程在2周以內(nèi)。

1.2.3? 干預(yù)措施? 治療組為活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療方案，對(duì)照組為西藥方案，每種活血化瘀中藥復(fù)方的中藥組成差異大于兩種以上，且兩組治療均不聯(lián)合針灸、拔罐、推拿按摩和其他康復(fù)治療手段。

1.2.4? 結(jié)局指標(biāo)? 主要提取患者NIHSS評(píng)分、ADL-Barthel評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分治療前后的改變量。其中，均值改變量為前后均值之差，標(biāo)準(zhǔn)差改變量為治療前后方差之和減去治療前后標(biāo)準(zhǔn)差的積再開根號(hào)。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類型不符（非隨機(jī)對(duì)照研究）;干預(yù)措施不符;重復(fù)文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn);未含4種結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn);利用R3.5.2軟件初步統(tǒng)計(jì)后逐步剔除高異質(zhì)性的文獻(xiàn)。

1.4? 檢索方法及策略

數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù);檢索詞：卒中、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、通竅活血湯、血府逐瘀湯、養(yǎng)陰益氣活血方、益氣活血湯、益氣活血通絡(luò)湯;檢索時(shí)限：建庫(kù)至2019年 4月3日;檢索策略：檢索詞以自由詞和主題詞檢索。

1.5? 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

將各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索所得文獻(xiàn)錄入CNKI-E-study軟件進(jìn)行剔重復(fù)，根據(jù)PICOS原則閱讀題目與摘要初篩，再通讀全文，最終確定納入研究。質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具。所得文獻(xiàn)由2名工作人員進(jìn)行資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，期間如有分歧，由第三方仲裁。

1.6? 統(tǒng)計(jì)分析

分為直接比較與間接比較。直接比較采用R3.5.2軟件統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)性變量選取WMD（加權(quán)均數(shù)差）作為效應(yīng)量，若異質(zhì)性檢驗(yàn)I2<50%或P>0.05，則選擇固定效應(yīng)模型（FE）;若I2>50%或P<0.05，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型（RE），總體效應(yīng)Z檢驗(yàn)P≤0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 檢索結(jié)果及納入研究基本特征

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文章18篇[14-31]，涉及7個(gè)干預(yù)措施;2 083位患者。文獻(xiàn)檢索納入流程圖如圖1;納入研究基本特征見表1。

2.2? 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

6項(xiàng)研究[15，21-22，26，29-30]提及了具體的隨機(jī)、分配隱藏方法;納入的所有研究均未提及盲法、數(shù)據(jù)完整、無(wú)選擇性報(bào)道、無(wú)其他偏倚。如圖2。

2.3? 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

在中醫(yī)證候積分、ADL-Barthel評(píng)分、NIHSS評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分等4個(gè)方面，活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥VS西藥的組內(nèi)研究間異質(zhì)性（如表2）較小，故采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

2.4? Meta分析結(jié)果

2.4.1? NIHSS評(píng)分? 有10項(xiàng)研究[18，20-26，29-30]報(bào)道了NIHSS評(píng)分指標(biāo)，涉及7種治療方案，異質(zhì)性檢驗(yàn)（見表2）顯示這10項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小，故采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果（見圖3）顯示6種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥與單純西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;不同活血化瘀中藥復(fù)方兩兩比較：補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西藥與通竅活血湯聯(lián)合西藥、通竅活血湯聯(lián)合西藥與血府逐瘀湯聯(lián)合西藥、通竅活血湯聯(lián)合西藥與養(yǎng)陰益氣活血方聯(lián)合西藥、通竅活血湯聯(lián)合西藥與益氣活血通絡(luò)湯聯(lián)合西藥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通竅活血湯聯(lián)合西藥組在降低NIHSS評(píng)分方面效果最優(yōu)，與排序概率結(jié)果RANK1（見圖4）相一致。

2.4.2? ADL-Barthel評(píng)分? 有6項(xiàng)研究[20-23，29，31]報(bào)道了ADL-Barthel評(píng)分指標(biāo)，涉及7種治療方案，異質(zhì)性檢驗(yàn)（見表2）顯示這6項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小，故采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果（見圖5）顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西藥與單純西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;不同活血化瘀中藥復(fù)方兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西藥在提高ADL-Barthel方面效果最佳，與排序概率結(jié)果RANK1（見圖6）相一致。

2.4.3? 中醫(yī)證候積分? 有2項(xiàng)研究[17，28]報(bào)道了中醫(yī)證候積分指標(biāo)，涉及3種治療方案，各方案間納入研究較少，無(wú)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果（見圖7）顯示2種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥組與單純西藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;不同活血化瘀中藥復(fù)方兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，益氣活血湯聯(lián)合西藥在降低中醫(yī)證候積分方面效果最佳，與排序概率結(jié)果RANK1（見圖8）相一致。

2.4.4? 神經(jīng)功能缺損評(píng)分? 有5項(xiàng)研究[14-16，19，27]報(bào)道了中醫(yī)證候積分指標(biāo)，涉及3種治療方案，異質(zhì)性檢驗(yàn)（見表2）顯示這5項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小，故采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果（見圖9）顯示2種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥組與單純西藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;不同活血化瘀中藥復(fù)方兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，益氣活血湯聯(lián)合西藥組在降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面效果最佳，與排序概率結(jié)果RANK1（見圖10）相一致。

3 討論

缺血性中風(fēng)是造成死亡、后天性殘疾的常見原因[32]。但目前的藥物治療效果不是特別理想[33]，因此，有必要尋找更為有效的藥物對(duì)其進(jìn)行治療，中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)幾千年的發(fā)展，留下了許多諸如補(bǔ)陽(yáng)還五湯[32]等經(jīng)典方劑，已被用于人類缺血性中風(fēng)的臨床治療。中藥復(fù)方可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載[33]、改善異常代謝和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，神經(jīng)元自噬和炎癥反應(yīng)等方式來(lái)治療缺血性中風(fēng)[34];中藥復(fù)方可能是研發(fā)治療缺血性腦卒中新藥的最有希望的來(lái)源[33]。

從《內(nèi)經(jīng)》開始，后世醫(yī)家均特別強(qiáng)調(diào)瘀血在本病發(fā)病中的重要地位，認(rèn)為瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素[10]，《素問·調(diào)經(jīng)論》：“血之與氣并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)反則生，不反則死”?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)缺血性中風(fēng)瘀血理論及活血化瘀法的認(rèn)識(shí)已經(jīng)趨于統(tǒng)一[35]，認(rèn)為瘀血是本病發(fā)生的最主要病因，臨床上應(yīng)用活血化瘀法治療效果顯著。但由于研究質(zhì)量不一，樣本量大小不一，缺乏較強(qiáng)的說(shuō)服力，且缺乏活血化瘀中藥復(fù)方之間的優(yōu)勢(shì)對(duì)比，故尚不明確何種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在缺血性中風(fēng)治療的有效性方面更有優(yōu)勢(shì)，因此本研究通過(guò)貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法評(píng)估6種活血化瘀中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療缺血性中風(fēng)的治療優(yōu)勢(shì)。結(jié)果顯示通竅活血湯聯(lián)合西藥組在降低NIHSS評(píng)分方面效果最佳，血府逐瘀湯聯(lián)合西藥在提高ADL-Barthel方面效果最佳，益氣活血湯聯(lián)合西藥在降低中醫(yī)證候積分方面效果最佳，益氣活血湯聯(lián)合西藥組在降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面效果最佳。

但本研究亦存在不足，在中醫(yī)證候積分指標(biāo)不同活血化瘀中藥復(fù)方與西藥比較上納入研究數(shù)量?jī)H有2篇，無(wú)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，可能納入高異質(zhì)性的文獻(xiàn);納入的文獻(xiàn)中只有不同活血化瘀中藥復(fù)方與西藥的直接比較，而無(wú)不同活血化瘀中藥復(fù)方間的直接比較，降低了最終結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性;且納入的18篇文獻(xiàn)質(zhì)量不高，納入的18項(xiàng)研究中，所有研究均未實(shí)施盲法，僅有6項(xiàng)研究[15，21-22，26，29-30]提及了具體的隨機(jī)、分配隱藏方法，故納入的結(jié)果可能存在較大的主觀成分。因此，今后有必要進(jìn)行更多前瞻性、高質(zhì)量、大樣本、多中心的不同活血化瘀中藥復(fù)方間比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

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