于艷　趙萬超　許燁　遠方

摘要 目的：探討益腎泄?jié)岱ㄖ委熤型砥谔悄虿∧I?。―N）患者的臨床效果。方法：選取2015年6月至2018年6月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的中晚期DN患者120例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組60例。對照組給予西醫(yī)常規(guī)對癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予益腎泄?jié)岱ㄖ委?。記?組患者治療前后腎功能變化、炎性反應(yīng)變化、氧化應(yīng)激變化;觀察2組患者治療后臨床療效。結(jié)果：治療后觀察組患者24 h尿蛋白定量（UTP）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、血肌酐（SCr）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）、蛋白氧化產(chǎn)物（AOPPs）水平均顯著低于治療前與對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），SOD水平顯著高于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組的臨床治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：益腎泄?jié)岱娇娠@著降低中晚期DN患者炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成，增強機體抗氧化應(yīng)激能力，改善機體腎功能，緩解臨床癥狀，提高臨床治療有效率。

關(guān)鍵詞 益腎泄?jié)岱?糖尿病腎病;氧化應(yīng)激;調(diào)控;中晚期;腎功能;臨床療效

Clinical Study on Yishen Xiezhuo Method in the Treatment of Middle and Advanced Diabetic Nephropathy through the Regulation of Oxidative Stress

Yu Yan，Zhao Wanchao，Xu Ye，Yuan Fang

（Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China）

Abstract Objective：To explore the clinical study on Yishen Xiezhuo Method in the treatment of advanced diabetic nephropathy（DN）through the regulation of oxidative stress.Methods：A total of 120 patients with advanced diabetic nephropathy admitted to Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine from June 2015 to June 2018 were selected.They were divided into a control group（n=60）and an observation group（n=60）according to random number table method.The control group was given routine symptomatic treatment of western medicine，while the observation group was given the treatment of Yishen Xiezhuo Method on this basis.The changes of renal function，inflammatory reaction and oxidative stress were recorded before and after treatment，and the clinical efficacy of the 2 groups was observed.Results：After treatment，the levels of UTP，β2-MG，SCr，CRP，TNF-α，IL-6，MDA and AOPPs in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group（P<0.01），while the levels of SOD were significantly higher than those before treatment and in the control group（P<0.01），and the total clinical effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.01）.Conclusion：Yishen Xiezhuo Method can significantly reduce the inflammatory reaction and the production of oxidative stress products in patients with advanced DN，enhance the ability of anti-oxidative stress，improve renal function，alleviate clinical symptoms，and improve the clinical total effective rate.

Key Words Yishen Xiezhuo Method; Diabetic nephropathy; Oxidative stress; Regulation; Middle-Advanced Stage; Renal function; Clinical efficacy

中圖分類號：R289.5;R587.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.050

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是以損害微血管為主的慢性腎小球病變，是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）最常見的微血管病變之一，已經(jīng)成為導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎臟衰竭的最主要原因[1-2]。其發(fā)病機制目前尚未明確，臨床多傾向于其可能與血流動力學(xué)異常、高血壓、炎性反應(yīng)等導(dǎo)致的細胞因子代謝異常、氧化應(yīng)激等有關(guān)。而近年來，探究氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧簇（ROS）在DN發(fā)病機制中發(fā)揮的作用成為了各醫(yī)學(xué)界人士重點關(guān)注的話題[3-4]。有研究表明，西藥治療在延緩DN及治療腎功能不全等方面有一定的作用，但療效欠佳[5-6]。中醫(yī)治療應(yīng)用于DN及腎功能不全的改善作用及延長生命方面取得了良好的療效，也因此受到了各界人士的關(guān)注。本研究探討益腎泄?jié)岱ㄍㄟ^氧化應(yīng)激的調(diào)控治療中晚期DN的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2018年6月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的中晚期DN患者120例為研究對象進行前瞻性研究，隨機分為對照組和觀察組，每組60例。觀察組中男28例，女32例;年齡62～81歲，平均年齡（71.65±9.54）歲;糖尿病病程6～18年，平均病程（12.35±6.23）年;血液透析時間2～8年，平均時間（5.24±3.61）年;對照組中男26例，女34例，年齡63～82歲，平均年齡（72.35±9.65）歲;糖尿病病程7～19年，平均病程（13.12±6.45）年;血液透析時間2～8年，平均時間（5.61±3.54）年。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準本研究。

1.2 診斷標準

西醫(yī)參照《美國糖尿病學(xué)會2017年版糖尿病醫(yī)學(xué)診療標準的解讀》，且經(jīng)相關(guān)檢驗學(xué)檢查確診[7];中醫(yī)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》確診，辨證分型為氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀阻證[8]。

1.3 納入標準

1）所有患者均符合上述診斷標準者;2）病情穩(wěn)定的Ⅲ～Ⅳ期DN患者;3）年齡62～82歲;4）患者及其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）1型糖尿病、非DN、原發(fā)腎臟疾病者;2）近期1個月內(nèi)合并有嚴重心血管事件、感染及糖尿病酮癥酸中毒等導(dǎo)致的急性代謝紊亂者;3）伴有嚴重的心、肝、肺功能不全者;4）對研究所用藥物存在嚴重過敏反應(yīng)者等。

1.5 脫落與剔除標準

1）治療中發(fā)生嚴重不良反應(yīng)需中斷治療者;2）有精神疾病者;3）治療中途加入其他臨床研究或自行使用影響療效判定藥物者;4）研究資料不全影響研究者。

1.6 治療方法

對照組給予常規(guī)西醫(yī)對癥治療;觀察組在此基礎(chǔ)上給予益腎泄?jié)岱▋?nèi)服治療。方藥組成：丹參30 g，生黃芪、澤瀉、益母草各20 g，太子參、知母、淫羊藿、黃柏、菟絲子、熟地黃各15 g，女貞子12 g，山萸肉、天花粉各10 g，陳皮8 g，三七末、甘草各6 g，水蛭2 g。隨證加減：若有氣虛者，加入山藥15 g、炒白術(shù)12 g;若有蛋白尿者，加入芡實15 g、金櫻子12 g;若有陰虛者加入麥冬20 g、玄參15 g;若有胸悶者加入枳殼15 g。加水煎至200 mL，每日1劑，早晚分服，2周為1個療程，連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標

1）記錄腎功能變化：24 h尿蛋白定量（UTP）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、血肌酐（SCr）水平治療前后變化采用全自動血液細胞分析儀（維昌洋行;型號：LH750）監(jiān)測;2）比較2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標：采集2組患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，超氧化物歧化酶（SOD）采用羥胺法檢測、丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥酸比色法測定、采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清晚期蛋白氧化產(chǎn)物（AOPPs）;3）比較2組患者治療前后炎性指標變化：于治療前后采集2組患者晨起空腹外周靜脈血，對C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）采取酶聯(lián)免疫試驗法檢測;4）統(tǒng)計2組患者治療后臨床治療有效率。

1.8 療效判定標準

參照相關(guān)文獻[9]判定標準：癥狀、體征明顯改善，腎功能正常，糖代謝指標降低>1/3為顯效;癥狀、體征、腎功能、糖代謝指標均有好轉(zhuǎn)為有效;各方面情況無改善，甚至加重，為無效。臨床治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗、計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腎功能指標比較

治療后2組患者UTP、β2-MG、SCr水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者氧化應(yīng)激指標SOD、MDA、AOPPs比較

與治療前比較，治療后2組患者MDA、AOPPs水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后2組患者SOD水平顯著增高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者CRP、TNF-α、IL-6比較

與治療前比較，治療后2組患者CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 治療后臨床療效比較

觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為，DN屬“消渴”“水腫”“尿濁”“腎勞”“精微下泄”等范疇，多因消渴病遷延日久，陰虛燥熱耗傷氣陰，導(dǎo)致氣陰兩虛。葉景華教授曾指出[10]：DN是由五臟陰液虛極所致的經(jīng)絡(luò)血行滯澀，特別是腎氣、腎陰的虧虛是DN發(fā)生發(fā)展的主要矛盾和內(nèi)在基礎(chǔ)。結(jié)合中醫(yī)“久病入絡(luò)”理論認為：氣虛則行血無權(quán)，陰虛則火旺傷津，腎之氣陰兩虛，致脈絡(luò)空虛、脈道不充，內(nèi)生之痰瘀郁熱，血行瘀滯、瘀滯于腎絡(luò)，諸證叢生?！妒備洝吩唬骸跋什【?，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫”。由此可見，氣虛陰傷是其關(guān)鍵病機，而瘀阻腎絡(luò)是貫穿始終的病理因素[11-13]。對此臨床多以調(diào)理臟腑、益腎固本，蠲痰化飲，扶正祛邪、利濕消腫，補氣養(yǎng)陰、益腎泄?jié)帷⒒鐾ńj(luò)為其主要治療方式[14-15]。故著名糖尿病專家呂仁和教授認為，早期的治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰，益腎健脾為主;而后期因瘀血內(nèi)阻，則應(yīng)以化瘀通絡(luò)、活血化瘀為主[16]。

現(xiàn)代研究表明，氧化應(yīng)激損傷和炎性反應(yīng)在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[17-18]。長時間的高血糖狀態(tài)可以使DM患者自身氧化作用增強和SOD等抗氧化酶糖基化，氧自由基清除系統(tǒng)受損從而導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物合成增加、蛋白激酶C激活、降低機體抗氧化清除能力，產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致機體內(nèi)氧化/抗氧化狀態(tài)失衡。大量ROS可致脂質(zhì)過氧化，生成過量的MDA和AOPPs，還可介導(dǎo)Ang II的大量生成。MDA可反映氧自由基的活性;AOPPs是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的血清白蛋白被氧化生產(chǎn)的蛋白交聯(lián)物，在終末期DN患者血清中的含量顯著升高;Ang II可導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓，促進硫酸肝素糖蛋白轉(zhuǎn)運，降低基底膜濾過屏障導(dǎo)致尿蛋白排出。SOD可減少機體氧化應(yīng)激損傷的發(fā)生，協(xié)調(diào)患者氧化與抗氧化平衡。由此發(fā)現(xiàn)，MDA、AOPPs的增加可能會加重中晚期DN患者病情，SOD水平的升高則可以增強機體抗氧化應(yīng)激的能力，改善體內(nèi)氧化-抗氧化失衡狀態(tài)。ROS還可激活炎性反應(yīng)，造成腎小球內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致CRP、TNF-α、IL-6等炎性反應(yīng)遞質(zhì)生成，引發(fā)微炎性反應(yīng)發(fā)生，加重血管損傷和纖維化，促進ROS生成。由此，氧化應(yīng)激導(dǎo)致微炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)遞質(zhì)生成增加又可加強氧化應(yīng)激反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。

本研究中，我們采用自擬益腎泄?jié)岱剑禾訁ⅰ⑸S芪、菟絲子、淫羊藿、熟地黃、益母草、女貞子、山萸肉、天花粉、丹參、三七末、澤瀉、水蛭、知母、黃柏、陳皮、甘草。全方具有扶正祛邪、標本兼顧、泄?jié)釄躁?、固本培元、化瘀通絡(luò)、益氣補腎、脈絡(luò)通暢之功效。其中太子參、生黃芪具有健脾益氣、養(yǎng)陰生津之功效;淫羊藿、菟絲子主入腎經(jīng)，具有溫補腎陽之功效;丹參主入血分，具有行散化瘀，祛瘀生新之功效;天花粉具有養(yǎng)陰生津、除煩止渴之功效;熟地黃、女貞子、山萸肉主入腎陰，具有滋腎養(yǎng)陰、填精益髓之功效，輔以淫羊藿、菟絲子，具有精氣雙補，固本培元之功效;益母草具有消水行血，去瘀生新之功效;三七具有散瘀止血，消腫定痛之功效;水蛭為血肉有情之品，具有破瘀通經(jīng)、散積利水之功效;澤瀉主入腎經(jīng)，具有利水滲濕、祛熱除濕之功效;知母主入肺腎二經(jīng)，具有潤腎滋陰、清肺泄火之功效;黃柏為苦寒之品，具有瀉火補陰之功效，輔以知母，可強化滋陰降火之功效;知母、澤瀉、黃柏配伍，重在清熱泄?jié)?，潤腎補陰;陳皮具有健脾行氣、燥濕化痰之功效。甘草調(diào)和諸藥[19-20]?，F(xiàn)代藥理表明，淫羊藿可能通過降低血糖、抗氧化損傷等作用來降低尿蛋白，保護腎臟功能;丹參可抑制內(nèi)皮細胞參與的炎性反應(yīng)，從而改善DN患者的微炎性反應(yīng);三七總皂苷可能通過抗氧化，減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成、改善微循環(huán)等保護腎臟功能;益母草、水蛭可通過改善微循環(huán)、抑制凝血、增加腎血流量、抗血栓形成、抗增殖及纖維化、改善缺氧、抗炎、保護血管內(nèi)皮細胞等作用從而減少蛋白尿生成，同時還能清除氧自由基，達到抗纖維化，延緩腎臟病進展等作用[21-22]。本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組患者UTP、β2-MG、SCr、CRP、TNF-α、IL-6、MDA、AOPPs水平均顯著低于治療前與對照組，SOD水平顯著高于治療前和對照組;觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組。表明益腎泄?jié)岱娇捎行Ц纳艱N患者炎性反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成，增強機體抗氧化應(yīng)激能力，改善機體腎功能，緩解臨床癥狀，提高臨床治療有效率。

綜上所述，益腎泄?jié)岱娇娠@著降低中晚期DN患者炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成，增強機體抗氧化應(yīng)激能力，改善機體腎功能，緩解臨床癥狀，提高臨床治療有效率。

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（2019-05-22收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）