王志紅 王波 邵夢霓

摘要：目的：在這篇綜述中，我們探索關于DNA甲基化水平與調節(jié)基因表達和腦老化與衰老后認知衰退相關的基因表達的表觀遺傳機制問題;方法：以甲基化、甲基化與衰老，衰老與認識能力為關鍵字在知網、百度學術、谷歌學術相關網站上查閱大量的國內外文獻;結果：檢索并閱讀甲基化與腦衰老、認知功能的相關的文章50余篇;結論：衰老與機體高甲基化是導致大腦認知功能下降的因素之一。

關鍵詞：衰老;記憶;認知;表觀遺傳學;DNA甲基化;蛋白修飾

一、基因甲基化概述

DNA甲基化是指有機體受到DNA甲基轉移酶（DNA Methyltransferase， Dents）的催化后，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體轉移至DNA分子中胞嘧啶環(huán)第5位碳原子上，最后形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）的過程，是常見的表觀遺傳學現象之一[1]。有機體DNA發(fā)生甲基化通常表示了基因的沉默，導致基因活性因DNA高甲基化水而關閉，去甲基化則使得基因的重新活化和表達，進而調節(jié)和改善有機體基因的功能[2]。研究證明衰老使有機體出現某些基因發(fā)生高甲基化，并導致該基因轉錄沉默，可調節(jié)基因的表達，是相關功能異常發(fā)揮的主要因素之一[3]。

二、基因甲基化對腦衰老的影響研究進展

有機體的DNA甲基化是表觀遺傳修飾和調節(jié)多種基因表達的過程。腦衰老與功能密切相關，研究證實衰老與大腦認知功能下降的密切相關。其作用機制與DNA甲基化的水平與基因表達存在密切聯系，衰老后機體高甲基化水平導致突觸相關功能的蛋白轉錄水平降低有關。實驗證明，年齡相關的認知下降是導致海馬突觸素和PFC基因表達減少是的主要因素，表現為其突觸結構的改變，以及對神經活性及基因表達下降[4]。最近的研究也指出DNA甲基化的發(fā)生和環(huán)境、生活方式因素（激素狀態(tài)，飲食，壓力和運動）都有關，與衰老期間認知功能變異之間存在的密切的聯系[5]。問題是DNA甲基化是否隨年齡而變化？實驗指出，衰老的腦組織中觀察到CpG甲基化的增加[6]。這說明，衰老是導致腦組織甲基化水平升高的主要原因。衰老的腦組織的甲基化的升高與大腦相關功能異常存在聯系，實驗指出甲基化的減少與沉默在果蠅衰老過程中神經元功能下降和記憶障礙有關[7]。推測甲基化與突觸基因表達的減少與腦衰老后相關認知受損有關。實驗指出，通過降低大腦BDNF基因的甲基化，并增加海馬CA1區(qū)蛋白表達后可有效的調節(jié)記憶相關基因水平的表達，改善腦認知功能[8]。實驗指出到神經元細胞和突觸相關基因的甲基化水平隨著年齡增加而增加[9]。這提示，衰老后的有機體高甲基化是導致大腦相關認知功能密切相關，調節(jié)機體甲基化可改善機體的相關認知功能。綜上所述，機體甲基化過程與機體的衰老、大腦的認知功能下降是密切相關的，有機體的高甲基化是導致下游因子表達異常的主要因素，而甲基化水平和有機體年齡變化密切相關，是大腦認知功能下降的主要機制之一。

三、基因甲基化對認知功能的影響研究進展

實驗指出有機體甲基化增加與認知障礙相關的突觸基因表達下降有關。而大腦中甲基化狀態(tài)與年齡或或者年齡相關的認知衰退有關[10]。實驗證明，大鼠衰老后，突觸素分泌減少，以及突觸相關的蛋白表達減少導致的大腦相關認知功能下降與突觸基因的高甲基化密切相關。在對小鼠訓練之后，其海馬突觸基因的低甲基化，相關的認知能力得到改善[11]。綜上所述，機體甲基化是影響大腦認知功能的重要分子機制之一。

但是，DNA甲基化是否抑制轉錄或轉錄減少是否會增加DNA對甲基化變化的敏感性的機制尚不清楚?，F有的研究指出，衰老過程中的DNA甲基化可能與衰老后相關通道的轉錄水平有關。相反，由于衰老的突觸受體功能受損，突觸可塑性轉錄因子CREB的激活減少，可能使DNA出現高甲基化，但是，激活受體活性可以調節(jié)DNA甲基化[8]。這提示，機體增加的甲基化水平會影響先關因子的轉錄水平。實驗指出，在年輕和中年女性的大腦中，雌二醇可以誘導大量保護和維持大腦的基因的轉錄，而啟動雌二醇反應性轉錄的能力會隨著年齡的增長而下降[12]。這提示衰老是腦認知功能下降的主要因數，而衰老后相關基因的活性的異常是與機體甲基化的水平密切相關。

四、小結

（一）衰老后相關基因的活性的異常是導致有機體甲基化的主要因素之一。

（二）機體甲基化與衰老是密切相關的，而機體高甲基化是導致下游因子表達異常的主要因素，是導致大腦認知功能下降的主要機制之一。

參考文獻：

[1]胡宗福等.DNA甲基化與衰老研究進展[J].生命科學，2014 （26）10：1026-1031.

[2]王志紅.有氧運動對衰老大鼠海馬ERK基因表達及其DNA甲基化水平的影響[D].成都：成都體育學院，2017.

[3]Kim JY，Sigmund KD，Tavares S，el a1.Age-related human small intestine methylation：evidence for stem cell niches[J].BMC Med.2005，3：10.

[4]張樹玲.有氧運動對大鼠衰老海馬突觸可塑性及PDE-4 DNA甲基化水平的影響[D].成都：成都體育學院，2016.

[5]Jolie D.Barter1 and Thomas C.Foster1，2.2018.Aging in the Brain：New Roles of? Epigenetics in Cognitive Decline.The Neuroscientist 24 （5）516-525.

[6]Ianov L，De Both M，Chawla MK，Rani A，Kennedy AJ，Piras I，and others.2017a.Hippocampal transcriptomic profiles：subfield vulnerability to age and cognitive impairment.Front Aging Neurosci 9：383.

[7]Li W，Prazak L，Chatterjee N，Gruninger S，Krug L，Theodorou? D，and others.2013.Activation of transposable elements? during aging and neuronal decline in Drosophila.Nat? Neurosci 16：529–31.

[8]謝攀.有氧運動對腦衰老大鼠學習記憶能力及海馬 BDNF 表達的影響[D].成都：成都體育學院，2014.

[9]蔡婧.有氧運動對大鼠腦衰老的學習記憶能力及海馬 GAP-43 表達的影響[D].成都：成都體育學院，2014.

[10]林雪靈.有氧運動對大鼠腦衰老和學習記憶能力及額葉 NCAM 表達的影響[D].成都：成都體育學院，2014.

[11]李雪，袁球嘉，王璐，鄧文騫，趙燕.有氧運動對衰老大鼠腦學習記憶能力及海馬CREB表達旳影響[J].中國運動生理生化學術會議論文集，2014.

[12]Han X，Aenlle KK，Bean LA，Rani A，Semple-Rowland SL，Kumar A，and others.2013.Role of estrogen receptor alpha? and beta in preserving hippocampal function during aging.J Neurosci 33：2671-83.