肖夢(mèng)瑤，李?yuàn)檴?，黨少農(nóng)，顏 虹

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，陜西西安 710061)

小于胎齡兒(small for gestational age infant, SGA)是指出生體質(zhì)量在同胎齡平均出生體質(zhì)量第10百分位以下的嬰兒[1]。2010年在低收入和中等收入國(guó)家中，SGA占到總出生人口的27%，其中有2/3的SGA出生于亞洲[2]。同時(shí)，SGA在圍生期發(fā)生新生兒疾病的概率要顯著高于適于胎齡兒(appropriate for gestational age, AGA)，與AGA相比，SGA在1歲時(shí)就已經(jīng)有高甘油三酯的傾向，出生后早期的追趕生長(zhǎng)與胰島素敏感性也密切相關(guān)[3]。因此，識(shí)別SGA的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行早期的預(yù)防和干預(yù)，對(duì)于提高全人口的出生素質(zhì)和預(yù)防成年期慢性疾病有著重要的意義。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于SGA的危險(xiǎn)因素研究多集中于母親的個(gè)人基本信息和孕期接觸的危險(xiǎn)因素，較少有單獨(dú)針對(duì)生育史和SGA的相關(guān)性的報(bào)道。因此，本文使用“陜西省出生缺陷現(xiàn)狀及其危險(xiǎn)因素調(diào)查”的數(shù)據(jù)探討生育史與SGA之間的關(guān)系，旨在為SGA的防治提供更多的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及研究對(duì)象本資料來(lái)源于國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“陜西省出生缺陷現(xiàn)狀及其危險(xiǎn)因素研究”，該研究為2013-2014年在陜西省開(kāi)展的橫斷面調(diào)查。研究采用分層多階段隨機(jī)抽樣方法，在陜西省隨機(jī)抽取30個(gè)區(qū)縣的孕齡婦女納入調(diào)查。采用面對(duì)面問(wèn)卷調(diào)查的方式獲取被調(diào)查對(duì)象的一般情況、家庭經(jīng)濟(jì)情況、生育史、遺傳史、子女的出生結(jié)局、孕期物理、化學(xué)危險(xiǎn)因素、孕期患病和膳食等資料，共納入孕齡婦女30 027名。排除出生體質(zhì)量、孕周、母親基本情況缺失的數(shù)據(jù)，最后共有27 253名孕齡婦女進(jìn)入本次研究。本研究利用此次調(diào)查中生育史和末次妊娠的兒童的資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和研究指標(biāo)SGA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為中國(guó)15城市新生兒體格發(fā)育科研協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)[1]，出生體質(zhì)量低于同胎齡平均出生體質(zhì)量的10%即定義為小于胎齡兒。母親生育史變量包括孕次、產(chǎn)次、自然流產(chǎn)史、人工流產(chǎn)史、藥物流產(chǎn)史、引產(chǎn)史、異位妊娠史、葡萄胎史、剖宮產(chǎn)史?？刂频幕祀s因素包括：母親年齡、母親職業(yè)、母親民族、母親學(xué)歷、孕期有無(wú)服用葉酸、孕期有無(wú)貧血、產(chǎn)檢次數(shù)和胎嬰兒性別。

1.3 質(zhì)量控制本調(diào)查由西安交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室承擔(dān)，調(diào)查人員為經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的公衛(wèi)學(xué)院碩士生和本科生。在調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)采取自查、交叉檢查、負(fù)責(zé)人檢查的方式保證現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查問(wèn)卷質(zhì)量，數(shù)據(jù)錄入過(guò)程中采用雙錄入并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)清理時(shí)進(jìn)行邏輯檢錯(cuò)，同時(shí)刪除無(wú)法更正的異常值和缺失值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0和SAS 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析使用Proc nlmixed過(guò)程進(jìn)行。以是否為小于胎齡兒為因變量，以孕次、產(chǎn)次、自然流產(chǎn)史、人工流產(chǎn)史、藥物流產(chǎn)史、引產(chǎn)史、異位妊娠史、葡萄胎史和剖宮產(chǎn)史為自變量，建立以個(gè)體為水平1、區(qū)縣為水平2的兩水平Logistic回歸模型，通過(guò)引入隨機(jī)效應(yīng)來(lái)控制研究對(duì)象由于在水平2上的空間聚集所引起的組內(nèi)相關(guān)問(wèn)題。與傳統(tǒng)的兩水平Logistic回歸模型相比，該模型更適用于分析通過(guò)分層多階段隨機(jī)抽樣所得到的具有層次結(jié)構(gòu)特征的數(shù)據(jù)。同時(shí)，逐步控制胎嬰兒性別、母親一般人口學(xué)特征(年齡、職業(yè)、學(xué)歷和民族)和母孕期情況(有無(wú)服用葉酸、有無(wú)貧血、產(chǎn)檢次數(shù)共8個(gè)混雜因素)。假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的基本情況納入孕齡婦女27 253名，小于胎齡兒發(fā)生率為12.1%。研究對(duì)象的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 小于胎齡兒的影響因素分析對(duì)生育史變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示產(chǎn)次、人工流產(chǎn)和剖宮產(chǎn)史與小于胎齡兒的發(fā)生有關(guān)(表2)。以個(gè)體為水平1、區(qū)縣為水平2建立兩水平的Logistic回歸模型。其中，Model 1中因變量為是否為SGA，自變量為既往生育史，結(jié)果顯示產(chǎn)次(P<0.001)和人工流產(chǎn)史(P=0.006)與SGA的發(fā)生有關(guān)；Model 2在Model 1的基礎(chǔ)上調(diào)整了母親年齡、母親職業(yè)、母親學(xué)歷、母親民族、胎嬰兒性別、孕期有無(wú)服用葉酸、孕期有無(wú)貧血和產(chǎn)檢次數(shù)共8個(gè)混雜因素，調(diào)整混雜因素后僅有產(chǎn)次與SGA的發(fā)生有關(guān)(P<0.001)，產(chǎn)次≥3次是SGA發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR: 1.58，95%CI: 1.23～2.03，表3～4)。

表1 研究對(duì)象的基本情況

Tab.1 Basic information of the subjects

變量n(%)母親年齡(歲) <3524216(88.9) ≥353037(11.1)母親職業(yè) 農(nóng)民19334(70.9) 其他7919(29.1)母親學(xué)歷 高中及以上10464(38.4) 初中及以下16789(61.6)母親民族 漢族27039(99.5) 少數(shù)民族128(0.5)孕期有無(wú)服用葉酸 有18981(69.6) 無(wú)8272(30.4)孕期有無(wú)貧血 有4209(15.4) 無(wú)23044(84.6)產(chǎn)檢次數(shù)(次) <58343(30.6) ≥518910(69.4)胎嬰兒性別 男14868(54.6) 女12385(45.4)

表2 小于胎齡兒影響因素的單因素分析

Tab.2 Univariate analysis of influencing factors of SGA

變量分組小于胎齡兒(n)非小于胎齡兒(n)χ2P孕次≤2288621141≥342128052.878 0.090產(chǎn)次≤2313823216≥316973038.725<0.001自然流產(chǎn)史無(wú)313122747有17611990.602 0.438人工流產(chǎn)史無(wú)313822184有169176222.302<0.001藥物流產(chǎn)史無(wú)322323238有847081.787 0.181引產(chǎn)史無(wú)326423606有433400.300 0.584異位妊娠史無(wú)330223910有5360.000 0.990葡萄胎史無(wú)330323935有4111.765 0.184剖宮產(chǎn)史無(wú)225815540有1049840614.681<0.001

表3 Model 2中調(diào)整的混雜因素

Tab.3 Adjusted confounding factors in Model 2

變量分組POR95% CI母親年齡(歲)<351.00≥35 0.1541.090.97～1.22母親職業(yè)農(nóng)民1.00其他<0.0010.810.73～0.89母親學(xué)歷高中及以上1.00初中及以下<0.0011.231.12～1.35母親民族漢族1.00少數(shù)民族 0.4460.770.39～1.51胎嬰兒性別男1.00女<0.0011.671.55～1.80孕期有無(wú)服用葉酸無(wú)1.00有<0.0010.790.73～0.86孕期有無(wú)貧血無(wú)1.00有 0.2470.930.85～1.04產(chǎn)檢次數(shù)(次)<51.00≥5<0.0010.800.73～0.87

3 討 論

本研究采用多階段整群隨機(jī)抽樣方法，數(shù)據(jù)具有明顯的層次結(jié)構(gòu)，且在空模型中計(jì)算出組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)為3.93%(P<0.01)，說(shuō)明在影響SGA的發(fā)生因素中有3.93%的變異是由于調(diào)查點(diǎn)的不同引起的。研究顯示，即使是很小的ICC也可能在統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中導(dǎo)致很大的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤[4]。因此，我們需要構(gòu)建多水平Logistic回歸模型，通過(guò)納入隨機(jī)效應(yīng)來(lái)處理組內(nèi)相關(guān)問(wèn)題，而不應(yīng)采用二分類(lèi)Logistic回歸模型來(lái)進(jìn)行分析。研究中共建立了2個(gè)模型：Model 2在Model 1的基礎(chǔ)上調(diào)整了母親基本情況、孕期情況和胎兒性別共8個(gè)變量，盡可能的控制母親和胎兒因素對(duì)SGA發(fā)生的影響；Model 1與Model 2相比，-2LL、AIC、AICC、BIC均降低(19850、19874、19874、19921,19453、19493、19493、19572)，表明模型擬合更好。

本調(diào)查中陜西省SGA的發(fā)生率為12.1%，遠(yuǎn)高于全國(guó)SGA的平均發(fā)生率6.61%[5]。研究結(jié)果顯示：產(chǎn)次與SGA發(fā)生有關(guān)，產(chǎn)次≥3次是SGA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。目前，關(guān)于產(chǎn)次與SGA發(fā)生的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議：孔麗君等[6]研究顯示產(chǎn)次>1次是SGA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，徐蓉等[7]研究顯示產(chǎn)次≥2次是SGA的保護(hù)因素。Meta分析結(jié)果顯示產(chǎn)次為1～2次時(shí)是SGA的保護(hù)因素，而產(chǎn)次<1次或產(chǎn)次≥3均會(huì)增加SGA的發(fā)生危險(xiǎn)[8]。在關(guān)于出生體質(zhì)量和產(chǎn)次的研究中，多項(xiàng)研究均報(bào)道產(chǎn)次是低出生體質(zhì)量的危險(xiǎn)因素，隨著產(chǎn)次升高尤其是產(chǎn)次≥4次時(shí)，胎兒的出生體質(zhì)量顯著降低[9-11]。上述研究提示，產(chǎn)次與SGA的發(fā)生以及出生體質(zhì)量的關(guān)系可能并不是線性關(guān)系，所以各項(xiàng)研究中孕婦產(chǎn)次的分布不同、產(chǎn)次分組的次數(shù)界值不同均可能得到不同的結(jié)果。本研究劃分產(chǎn)次≤2次和產(chǎn)次≥3次，在充分控制混雜因素的基礎(chǔ)上，與產(chǎn)次≤2次相比產(chǎn)次≥3次會(huì)增加SGA的發(fā)生，與Meta分析的結(jié)果一致。

表4 小于胎齡兒發(fā)生影響因素的兩水平Logistic回歸分析

Tab.4 Two-levelLogisticregression analysis of influencing factors of SGA

變量分組Model 1POR95% CIModel 2POR95% CI孕次≤21.001.00≥30.9011.010.83～1.24 0.3490.910.74～1.11產(chǎn)次≤21.001.00≥30.0011.541.20～1.97<0.0011.581.23～2.03自然流產(chǎn)無(wú)1.001.00有0.6991.040.86～1.26 0.4581.080.89～1.31人工流產(chǎn)無(wú)1.001.00有0.0060.760.63～0.92 0.0530.830.68～1.00藥物流產(chǎn)無(wú)1.001.00有0.3610.890.69～1.15 0.5520.920.71～2.00引產(chǎn)無(wú)1.001.00有0.2670.820.59～1.16 0.3780.860.60～1.22異位妊娠無(wú)1.001.00有0.7391.180.46～2.99 0.6191.270.50～3.24葡萄胎無(wú)1.001.00有0.0603.080.95～9.95 0.1192.600.78～8.64剖宮產(chǎn)史無(wú)1.001.00有0.1750.950.87～1.02 0.9451.000.92～1.08

本研究中，在未調(diào)整混雜因素前有人工流產(chǎn)史是SGA的保護(hù)因素，調(diào)整混雜因素后人工流產(chǎn)史與SGA的發(fā)生無(wú)關(guān)。目前，關(guān)于流產(chǎn)和SGA的關(guān)系國(guó)內(nèi)外研究也存在爭(zhēng)議：天津的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示流產(chǎn)史可減少SGA的發(fā)生[12]，葡萄牙的隊(duì)列研究則報(bào)道流產(chǎn)史是SGA發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13]，意大利的病例對(duì)照研究顯示早期人工流產(chǎn)史與SGA的發(fā)生無(wú)關(guān)[14]；國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道流產(chǎn)僅與早產(chǎn)有關(guān)，而與SGA的發(fā)生并無(wú)關(guān)聯(lián)[15-16]。大部分研究中并未區(qū)分人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)和藥物流產(chǎn)，這三者的機(jī)制不同對(duì)出生結(jié)局的影響也可能不同，因此可能掩蓋流產(chǎn)和SGA之間的真正關(guān)聯(lián)。

綜上所述，陜西省的SGA發(fā)病率較高，產(chǎn)次≥3次的孕婦發(fā)生SGA的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床中應(yīng)當(dāng)著重關(guān)注高產(chǎn)次孕婦，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)孕產(chǎn)婦的健康教育，減少SGA的發(fā)生。