肖夢瑤，李姍姍，黨少農(nóng)，顏 虹

(西安交通大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室，陜西西安 710061)

小于胎齡兒(small for gestational age infant, SGA)是指出生體質(zhì)量在同胎齡平均出生體質(zhì)量第10百分位以下的嬰兒[1]。2010年在低收入和中等收入國家中，SGA占到總出生人口的27%，其中有2/3的SGA出生于亞洲[2]。同時，SGA在圍生期發(fā)生新生兒疾病的概率要顯著高于適于胎齡兒(appropriate for gestational age, AGA)，與AGA相比，SGA在1歲時就已經(jīng)有高甘油三酯的傾向，出生后早期的追趕生長與胰島素敏感性也密切相關(guān)[3]。因此，識別SGA的危險因素并進行早期的預防和干預，對于提高全人口的出生素質(zhì)和預防成年期慢性疾病有著重要的意義。目前，國內(nèi)關(guān)于SGA的危險因素研究多集中于母親的個人基本信息和孕期接觸的危險因素，較少有單獨針對生育史和SGA的相關(guān)性的報道。因此，本文使用“陜西省出生缺陷現(xiàn)狀及其危險因素調(diào)查”的數(shù)據(jù)探討生育史與SGA之間的關(guān)系，旨在為SGA的防治提供更多的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及研究對象本資料來源于國家自然科學基金項目“陜西省出生缺陷現(xiàn)狀及其危險因素研究”，該研究為2013-2014年在陜西省開展的橫斷面調(diào)查。研究采用分層多階段隨機抽樣方法，在陜西省隨機抽取30個區(qū)縣的孕齡婦女納入調(diào)查。采用面對面問卷調(diào)查的方式獲取被調(diào)查對象的一般情況、家庭經(jīng)濟情況、生育史、遺傳史、子女的出生結(jié)局、孕期物理、化學危險因素、孕期患病和膳食等資料，共納入孕齡婦女30 027名。排除出生體質(zhì)量、孕周、母親基本情況缺失的數(shù)據(jù)，最后共有27 253名孕齡婦女進入本次研究。本研究利用此次調(diào)查中生育史和末次妊娠的兒童的資料。

1.2 診斷標準和研究指標SGA的診斷標準為中國15城市新生兒體格發(fā)育科研協(xié)作組標準[1]，出生體質(zhì)量低于同胎齡平均出生體質(zhì)量的10%即定義為小于胎齡兒。母親生育史變量包括孕次、產(chǎn)次、自然流產(chǎn)史、人工流產(chǎn)史、藥物流產(chǎn)史、引產(chǎn)史、異位妊娠史、葡萄胎史、剖宮產(chǎn)史?？刂频幕祀s因素包括：母親年齡、母親職業(yè)、母親民族、母親學歷、孕期有無服用葉酸、孕期有無貧血、產(chǎn)檢次數(shù)和胎嬰兒性別。

1.3 質(zhì)量控制本調(diào)查由西安交通大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室承擔，調(diào)查人員為經(jīng)過統(tǒng)一培訓的公衛(wèi)學院碩士生和本科生。在調(diào)查現(xiàn)場采取自查、交叉檢查、負責人檢查的方式保證現(xiàn)場調(diào)查問卷質(zhì)量，數(shù)據(jù)錄入過程中采用雙錄入并進行一致性檢驗，數(shù)據(jù)清理時進行邏輯檢錯，同時刪除無法更正的異常值和缺失值。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 18.0和SAS 8.0軟件進行統(tǒng)計學分析。兩組率的比較采用χ2檢驗，多因素分析使用Proc nlmixed過程進行。以是否為小于胎齡兒為因變量，以孕次、產(chǎn)次、自然流產(chǎn)史、人工流產(chǎn)史、藥物流產(chǎn)史、引產(chǎn)史、異位妊娠史、葡萄胎史和剖宮產(chǎn)史為自變量，建立以個體為水平1、區(qū)縣為水平2的兩水平Logistic回歸模型，通過引入隨機效應(yīng)來控制研究對象由于在水平2上的空間聚集所引起的組內(nèi)相關(guān)問題。與傳統(tǒng)的兩水平Logistic回歸模型相比，該模型更適用于分析通過分層多階段隨機抽樣所得到的具有層次結(jié)構(gòu)特征的數(shù)據(jù)。同時，逐步控制胎嬰兒性別、母親一般人口學特征(年齡、職業(yè)、學歷和民族)和母孕期情況(有無服用葉酸、有無貧血、產(chǎn)檢次數(shù)共8個混雜因素)。假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的基本情況納入孕齡婦女27 253名，小于胎齡兒發(fā)生率為12.1%。研究對象的基本情況見表1。

2.2 小于胎齡兒的影響因素分析對生育史變量進行單因素分析，結(jié)果顯示產(chǎn)次、人工流產(chǎn)和剖宮產(chǎn)史與小于胎齡兒的發(fā)生有關(guān)(表2)。以個體為水平1、區(qū)縣為水平2建立兩水平的Logistic回歸模型。其中，Model 1中因變量為是否為SGA，自變量為既往生育史，結(jié)果顯示產(chǎn)次(P<0.001)和人工流產(chǎn)史(P=0.006)與SGA的發(fā)生有關(guān)；Model 2在Model 1的基礎(chǔ)上調(diào)整了母親年齡、母親職業(yè)、母親學歷、母親民族、胎嬰兒性別、孕期有無服用葉酸、孕期有無貧血和產(chǎn)檢次數(shù)共8個混雜因素，調(diào)整混雜因素后僅有產(chǎn)次與SGA的發(fā)生有關(guān)(P<0.001)，產(chǎn)次≥3次是SGA發(fā)生的危險因素(OR: 1.58，95%CI: 1.23～2.03，表3～4)。

表1 研究對象的基本情況

Tab.1 Basic information of the subjects

變量n(%)母親年齡(歲) <3524216(88.9) ≥353037(11.1)母親職業(yè) 農(nóng)民19334(70.9) 其他7919(29.1)母親學歷 高中及以上10464(38.4) 初中及以下16789(61.6)母親民族 漢族27039(99.5) 少數(shù)民族128(0.5)孕期有無服用葉酸 有18981(69.6) 無8272(30.4)孕期有無貧血 有4209(15.4) 無23044(84.6)產(chǎn)檢次數(shù)(次) <58343(30.6) ≥518910(69.4)胎嬰兒性別 男14868(54.6) 女12385(45.4)

表2 小于胎齡兒影響因素的單因素分析

Tab.2 Univariate analysis of influencing factors of SGA

變量分組小于胎齡兒(n)非小于胎齡兒(n)χ2P孕次≤2288621141≥342128052.878 0.090產(chǎn)次≤2313823216≥316973038.725<0.001自然流產(chǎn)史無313122747有17611990.602 0.438人工流產(chǎn)史無313822184有169176222.302<0.001藥物流產(chǎn)史無322323238有847081.787 0.181引產(chǎn)史無326423606有433400.300 0.584異位妊娠史無330223910有5360.000 0.990葡萄胎史無330323935有4111.765 0.184剖宮產(chǎn)史無225815540有1049840614.681<0.001

表3 Model 2中調(diào)整的混雜因素

Tab.3 Adjusted confounding factors in Model 2

變量分組POR95% CI母親年齡(歲)<351.00≥35 0.1541.090.97～1.22母親職業(yè)農(nóng)民1.00其他<0.0010.810.73～0.89母親學歷高中及以上1.00初中及以下<0.0011.231.12～1.35母親民族漢族1.00少數(shù)民族 0.4460.770.39～1.51胎嬰兒性別男1.00女<0.0011.671.55～1.80孕期有無服用葉酸無1.00有<0.0010.790.73～0.86孕期有無貧血無1.00有 0.2470.930.85～1.04產(chǎn)檢次數(shù)(次)<51.00≥5<0.0010.800.73～0.87

3 討 論

本研究采用多階段整群隨機抽樣方法，數(shù)據(jù)具有明顯的層次結(jié)構(gòu)，且在空模型中計算出組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)為3.93%(P<0.01)，說明在影響SGA的發(fā)生因素中有3.93%的變異是由于調(diào)查點的不同引起的。研究顯示，即使是很小的ICC也可能在統(tǒng)計檢驗中導致很大的Ⅰ類錯誤[4]。因此，我們需要構(gòu)建多水平Logistic回歸模型，通過納入隨機效應(yīng)來處理組內(nèi)相關(guān)問題，而不應(yīng)采用二分類Logistic回歸模型來進行分析。研究中共建立了2個模型：Model 2在Model 1的基礎(chǔ)上調(diào)整了母親基本情況、孕期情況和胎兒性別共8個變量，盡可能的控制母親和胎兒因素對SGA發(fā)生的影響；Model 1與Model 2相比，-2LL、AIC、AICC、BIC均降低(19850、19874、19874、19921,19453、19493、19493、19572)，表明模型擬合更好。

本調(diào)查中陜西省SGA的發(fā)生率為12.1%，遠高于全國SGA的平均發(fā)生率6.61%[5]。研究結(jié)果顯示：產(chǎn)次與SGA發(fā)生有關(guān)，產(chǎn)次≥3次是SGA發(fā)生的危險因素。目前，關(guān)于產(chǎn)次與SGA發(fā)生的關(guān)系尚存在爭議：孔麗君等[6]研究顯示產(chǎn)次>1次是SGA發(fā)生的危險因素，徐蓉等[7]研究顯示產(chǎn)次≥2次是SGA的保護因素。Meta分析結(jié)果顯示產(chǎn)次為1～2次時是SGA的保護因素，而產(chǎn)次<1次或產(chǎn)次≥3均會增加SGA的發(fā)生危險[8]。在關(guān)于出生體質(zhì)量和產(chǎn)次的研究中，多項研究均報道產(chǎn)次是低出生體質(zhì)量的危險因素，隨著產(chǎn)次升高尤其是產(chǎn)次≥4次時，胎兒的出生體質(zhì)量顯著降低[9-11]。上述研究提示，產(chǎn)次與SGA的發(fā)生以及出生體質(zhì)量的關(guān)系可能并不是線性關(guān)系，所以各項研究中孕婦產(chǎn)次的分布不同、產(chǎn)次分組的次數(shù)界值不同均可能得到不同的結(jié)果。本研究劃分產(chǎn)次≤2次和產(chǎn)次≥3次，在充分控制混雜因素的基礎(chǔ)上，與產(chǎn)次≤2次相比產(chǎn)次≥3次會增加SGA的發(fā)生，與Meta分析的結(jié)果一致。

表4 小于胎齡兒發(fā)生影響因素的兩水平Logistic回歸分析

Tab.4 Two-levelLogisticregression analysis of influencing factors of SGA

變量分組Model 1POR95% CIModel 2POR95% CI孕次≤21.001.00≥30.9011.010.83～1.24 0.3490.910.74～1.11產(chǎn)次≤21.001.00≥30.0011.541.20～1.97<0.0011.581.23～2.03自然流產(chǎn)無1.001.00有0.6991.040.86～1.26 0.4581.080.89～1.31人工流產(chǎn)無1.001.00有0.0060.760.63～0.92 0.0530.830.68～1.00藥物流產(chǎn)無1.001.00有0.3610.890.69～1.15 0.5520.920.71～2.00引產(chǎn)無1.001.00有0.2670.820.59～1.16 0.3780.860.60～1.22異位妊娠無1.001.00有0.7391.180.46～2.99 0.6191.270.50～3.24葡萄胎無1.001.00有0.0603.080.95～9.95 0.1192.600.78～8.64剖宮產(chǎn)史無1.001.00有0.1750.950.87～1.02 0.9451.000.92～1.08

本研究中，在未調(diào)整混雜因素前有人工流產(chǎn)史是SGA的保護因素，調(diào)整混雜因素后人工流產(chǎn)史與SGA的發(fā)生無關(guān)。目前，關(guān)于流產(chǎn)和SGA的關(guān)系國內(nèi)外研究也存在爭議：天津的一項隊列研究顯示流產(chǎn)史可減少SGA的發(fā)生[12]，葡萄牙的隊列研究則報道流產(chǎn)史是SGA發(fā)生的危險因素[13]，意大利的病例對照研究顯示早期人工流產(chǎn)史與SGA的發(fā)生無關(guān)[14]；國內(nèi)有研究報道流產(chǎn)僅與早產(chǎn)有關(guān)，而與SGA的發(fā)生并無關(guān)聯(lián)[15-16]。大部分研究中并未區(qū)分人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)和藥物流產(chǎn)，這三者的機制不同對出生結(jié)局的影響也可能不同，因此可能掩蓋流產(chǎn)和SGA之間的真正關(guān)聯(lián)。

綜上所述，陜西省的SGA發(fā)病率較高，產(chǎn)次≥3次的孕婦發(fā)生SGA的風險增加。在臨床中應(yīng)當著重關(guān)注高產(chǎn)次孕婦，同時加強對孕產(chǎn)婦的健康教育，減少SGA的發(fā)生。