顏凱旋 華爽 吳小琴 榮向路

摘要“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)系統”是郭姣教授率團隊基于系統梳理水谷津液代謝的中醫(yī)經典文獻，并結合30余年的臨床研究結果提出的創(chuàng)新理論。該理論突破既往代謝性疾病多從脾腎論治的認識局限，強調“肝”是調控氣血津液運化的樞紐，“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)系統”功能失調是糖脂代謝病發(fā)生的核心病機。基于該認識的“調肝啟樞化濁法”及代表方藥對于代謝性疾病具有較好療效?，F代生物學研究結果已明確，肝臟可通過FGF21、Adiponectin等新型代謝激素對糖脂代謝發(fā)揮重要調控作用。本文旨在從代謝調節(jié)激素角度探討“樞紐肝”調節(jié)糖脂代謝的物質基礎，對于闡明“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)系統”生物學本質以及糖脂代謝病中醫(yī)核心病機的病理實質具有重要意義。

關鍵詞樞紐肝;糖脂代謝病;代謝激素;中醫(yī)證候物質基礎

中圖分類號：R2031文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.004

在中醫(yī)整體觀理論指導下，郭姣教授率團隊基于30余年經典文獻整理和臨床研究結果，創(chuàng)新性提出“糖脂代謝病”理論，認為其是一種以糖、脂代謝紊亂為特征，由遺傳、環(huán)境、精神等多種因素參與的疾病。以神經內分泌失調、胰素抵抗、氧化應激、炎性反應、腸道菌群失調為核心病理，以高血糖、血脂失調、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動脈粥樣硬化等單一或合并出現為主要臨床表現特點，并需要綜合一體化治療[1]。在“糖脂代謝病”基礎上，郭姣教授結合現代醫(yī)學中關于肝的解剖學和生理功能的研究進展，首次提出“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)系統”創(chuàng)新認識，認為隨著高熱量飲食、運動少、多乘車的現代生活方式變化，除傳統“脾腎”外，“肝”在調節(jié)機體各臟腑氣血、津液代謝中發(fā)揮“關鍵臟腑”作用。該理論強調糖脂代謝病以肝為發(fā)病核心和樞紐，防治需要突破目前糖尿病、高脂血癥等單病、單治的現狀及局限，中西醫(yī)結合，以中醫(yī)思想為統帥凝練出糖脂代謝病的核心病機并對糖脂代謝病相關眾多疾病進行共同生物標記物進行鑒定分析與應用，對疾病不同狀態(tài)和進程進行精確分類的綜合一體化防控。

現代生物學研究結果已明確，肝臟可通過FGF21、Adiponectin等新型代謝激素對糖脂代謝發(fā)揮重要調控作用。本文旨在從代謝調節(jié)激素角度探討“樞紐肝”調節(jié)糖脂代謝的物質基礎，對于闡明“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)系統”生物學本質以及糖脂代謝病中醫(yī)核心病機的病理實質具有重要意義。

1“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)系統”新理論的內涵和中醫(yī)經典理論探源

中醫(yī)“肝”通過“主疏泄”調節(jié)周身氣血、津液運化及其他臟腑代謝過程。中醫(yī)學“肝”一方面可以調暢情志，減輕或消除負性心理因素對糖脂代謝的不良影響;另一方面可以調暢氣機，啟迪諸臟氣化，協調平衡人體氣機升降出入運動，包括脾升胃降，三焦氣化，腎的氣化等，都與肝有關;第三方面可以調暢氣機，促進水液膏脂代謝，包括維持津血運行，促進脾運化水液膏脂，促進膽汁的分泌和排泄，助肺肅降水液，通盛沖任以行氣血和溝通全身臟腑經絡。如肝失疏泄，不僅使人體氣機紊亂，還會犯肺、伐胃，耗腎傷津、損血和挾痰，從而使氣血津液輸布失調，發(fā)生機體代謝紊亂[25]。

中醫(yī)古籍對肝在糖脂代謝性疾病發(fā)病中的作用也多有論述?！端貑枴づe痛論》“余知百病生于氣也”[6];《讀醫(yī)隨筆》“肝者…握升降之樞者也…肝者，升降發(fā)始之根也”;《素問·寶命全形論》“土得木而達”;《脾胃論》“脾升胃降，有賴少陽之轉樞焉”;《血證論》“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”[78]。肝主疏泄，調暢氣機，啟迪氣化，維持津血運行、助脾運化、調節(jié)膽汁分泌和排泄、暢情志、通沖任，促三焦、腎的氣化，且肝腎互用，氣化相協。諸臟氣機升降有序，水液膏脂出入有常。肝失疏泄，則氣機郁滯，津液輸布代謝障礙，三焦水道不暢，血行滯澀，腎與膀胱氣化不利，肺失宣肅，進而產生濕、痰、瘀濁，蘊久化熱成毒[9]。

因此，肝通過調暢全身氣機和維持氣化穩(wěn)態(tài)，對氣血津液的運化輸布起著“樞紐”作用。如樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)失衡，則濕痰瘀熱諸濁內生，發(fā)為“癉”“濁”，導致糖脂代謝病的發(fā)生、進展。

2肝與糖、脂類物質代謝的現代生物學認識

2.1肝臟對葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要調控作用機體內葡萄糖有3個來源，包括：1）飲食碳水化合物消化后經腸道吸收;2）糖原分解;3）糖異生，即乳酸和氨基酸（特別是丙氨酸和谷氨酰胺）大部分轉化成葡萄糖而小部分形成糖醇的過程。肝臟通過表達多種葡萄糖合成和水解的關鍵酶（包括葡萄糖6磷酸酶、丙酮酸羧基酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖1，6二磷酸酶等）而調節(jié)葡萄糖代謝。在機體需要利用大量葡萄糖的條件下（如空腹），肝臟通過促進糖原分解而增加葡萄糖釋放，而此時肝臟本身的能量需求則主要通過脂肪酸的β氧化作用而提供。相反，在機體能量需求滿足條件下，肝臟可增加葡萄糖的攝取，并以糖原儲存或脂肪轉化的形式暫時儲存相對過剩的機體能量。

2.2肝臟參與脂類的消化、吸收、分解、合成、運輸、改造及排泄等多個環(huán)節(jié)肝臟是體內脂肪酸、膽固醇、磷脂合成的主要器官之一，并通過調控膽汁生成、排泄而調節(jié)機體膽固醇代謝與循環(huán)。同時，肝臟對于機體血脂水平發(fā)揮調節(jié)作用。當機體脂類代謝的以下關鍵環(huán)節(jié)任一發(fā)生障礙時，則會導致肝臟中過多的脂肪堆積，即肝內脂肪變性的發(fā)生：1）飲食來源的三酰甘油向肝臟的轉運增加;2）脂肪組織脂解作用增強或肝臟脂肪生成增加，從而使脂肪酸水平升高;3）肝內脂肪酸氧化減少;4）肝臟中生成極低密度脂蛋白三酰甘油的脂質輸出減少[10]。因此，任何能夠引起肝臟中脂質合成和分解出現失衡的功能障礙或代償失調都可能可導致肝脂肪變性的發(fā)生。

2.3糖類和脂類物質代謝在肝臟內相互影響首先，由脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase，FAS）調控的脂肪酸代謝同時受到胰島素（控制血糖的關鍵激素）介導的肌醇3激酶（PI3K）的磷酸化的調節(jié)[11]。其次，葡萄糖代謝的關鍵調節(jié)因子，即葡萄糖依賴性轉錄因子碳水化合物響應元件結合蛋白（ChREBP），可誘導脂類的主要代謝酶包括脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）表達，從而在調控脂肪酸合成中發(fā)揮關鍵作用[12]。第三，胰島素調節(jié)外周脂肪分解和脂肪細胞中游離脂肪酸的釋放，胰島素信號對于肝內脂肪酸氧化的調節(jié)具有重要作用[13]。因此，糖脂代謝是在肝臟的高度協調下進行的生理過程。

3葡萄糖與脂質代謝之間的相互作用是代謝疾病的關鍵特征之一

臨床流行病學已證實，2型糖尿病與血脂異常在糖脂代謝病患者中常常合并存在，提示病理狀態(tài)下葡萄糖和脂類代謝密切相關[14]。越來越多的動物和臨床研究結果表明，以高三酰甘油和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）為特征的2型糖尿病相關血脂異常不僅是葡萄糖代謝異常的結果，而且其在介導葡萄糖代謝異常中發(fā)揮重要作用[15]。升高的游離脂肪酸和相對降低的HDLC水平分別通過誘發(fā)代謝性炎性反應及降低反向膽固醇的逆向轉運而導致胰島素抵抗及β細胞功能分泌胰島素的功能障礙[16]。動物研究結果顯示，由載脂蛋白AI（ApoAI）不足、高血糖和胰島素抵抗均可引起脂代謝疾病，而過度表達的ApoAI能顯著逆轉葡萄糖耐受不良[1718]，突顯出糖脂代謝的相互影響在代謝性疾病發(fā)病中的重要作用。

4新型代謝激素是肝臟發(fā)揮糖脂代謝調控的重要因子

4.1FGF21與糖脂代謝成纖維細胞生長因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）是主要在肝臟中產生的內分泌FGF家族的成員[19]。近些年很多研究顯示FGF21與葡萄糖和脂類代謝密切相關。首先FGF21能通過激活下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸調節(jié)肝臟、脂肪和腦之間的串擾，從而調節(jié)空腹血糖穩(wěn)態(tài)。生理上，可以通過禁食和用生酮飲食喂養(yǎng)誘導產生FGF21[20]。在藥理學上，使用過氧化酶體增值物激活受體PPARɑ和PPAR的激動劑可誘導產生FGF21，表明其是PPARɑ和PPAR的下游靶標[21]。在饑餓狀態(tài)下，肝內PPARɑ的激活和隨后的肝臟活動使FGF21的循環(huán)水平顯著升高。之后，富集的FGF21穿過血腦屏障進入腦內以激活下丘腦神經元從而產生促腎上腺皮質激素釋放激素，其反過來激活垂體釋放促腎上腺皮質激素，隨后腎上腺釋放皮質醇。皮質醇作用于肝細胞以促進肝糖原異生。內源性FGF21在通過促進脂肪氧化、酮體生產和誘導生長激素抵抗介導的空腹/饑餓代謝反應中起關鍵作用。此外，重組FGF21治療性干預可對抗嚙齒動物和非人靈長類動物的肥胖及相關代謝紊亂，使肥胖和胰島素抵抗減輕、改善血脂異常并且能夠有效減少肝臟中過度的脂質蓄積[10]。在正常和胰島素抵抗的條件下，FGF21抑制胰島素或營養(yǎng)物刺激的mTORC1活化以增強HepG2細胞中Akt的磷酸化。TSC1缺陷消除了FGF21介導的mTORC1抑制和胰島素信號傳導和糖原合成的增加。引人注目的是，mTORC1/核糖體蛋白S6激酶1的肝βKlotho敲低或肝臟過度活化消除了FGF21在飲食誘導的胰島素抵抗小鼠中的肝胰島素敏感和血糖控制作用因此FGF21作為mTORC1的抑制劑，可控制肝臟胰島素作用，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[21]。同時FGF21是PPAR激動劑（噻唑烷二酮）引起的降糖、胰島素敏感性增加作用和PPARɑ激動劑（菲諾貝特）對脂質分布的治療益處的關鍵遞質之一。

盡管FGF21主要在肝臟中產生，但它對脂肪組織中的能量消耗和全身葡萄糖代謝具有深遠影響，比如FGF21通過作用于FGF受體（FGFR）和βklotho之間的復合受體（在脂肪組織、肝臟、胰腺和下丘腦等代謝活性器官中高度表達的支架蛋白）調節(jié)糖脂代謝[22];FGF21以不依賴胰島素的方式促進葡萄糖攝取、調節(jié)脂肪分解、增強線粒體氧化能力增強PPAR活性并調節(jié)產熱功能。在肝特異性胰島素受體敲除小鼠中，FGF21對降低循環(huán)膽固醇和肝三酰甘油以及調節(jié)肝臟中膽固醇和脂質代謝的關鍵基因表達的影響被破壞。從而揭示FGF21可通過激活褐色脂肪和白色脂肪褐變來增強能量代謝，獨立于肝臟中的胰島素作用來糾正糖尿病小鼠中的高血糖癥[23]。值得注意的是FGF21對糖耐量減低和胰島素抵抗的有效作用在脂肪組織切除的脂肪營養(yǎng)性小鼠中大大減弱，而在白色脂肪組織移植后顯著恢復了其降糖及增加胰島素敏感性作用，進一步提示脂肪組織是賦予FGF21抗糖尿病活性的主要位點。

4.2脂聯素對于調控肝內糖脂代謝發(fā)揮重要功能脂聯素（Adiponectin）是脂肪組織大量釋放的一種脂肪因子。人體脂聯素的循環(huán)水平為5～30 μg/mL，約占總血漿蛋白含量的0.01%[10]。循環(huán)中脂聯素有3種不同的寡聚復合物：三聚體、六聚體和高分子量多聚異構體。臨床研究發(fā)現肥胖受試者的脂肪組織中脂聯素循環(huán)水平明顯降低（低脂聯素血癥），主要原因是細胞中高分子量多聚異構體的生成和分泌明顯減少由此導致多種葡萄糖和脂質紊亂從而促發(fā)多種糖脂代謝性疾病[24]。此外流行病學研究已經確定脂聯素高分子量寡聚復合物的循環(huán)水平較低是各種代謝性心臟?。ò?型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化和心肌梗死）的獨立危險因素。動物研究數據表明，脂聯素缺失可顯著增強大多數肥胖相關性的代謝性心臟病的易感性，這與胰島素信號通路的功能障礙密切相關。相反，在嚙齒動物和非人靈長類動物中使用重組脂聯素可針對性治療一系列肥胖相關性代謝疾?。ㄒ葝u素抵抗、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、心力衰竭、氣道炎性反應甚至幾種肥胖相關的癌癥）[25]。綜上所述，脂聯素可調節(jié)脂肪組織和其他代謝器官之間的串擾，因此它具有平衡體內糖脂以及增強胰島素敏感性的多效性作用。

5討論

“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調控系統”是在中醫(yī)學整體觀理論指導下，經系統梳理、高度凝練中醫(yī)“肝”臟象理論、綜合現代生物醫(yī)學中肝臟調控糖脂代謝生理功能的最新研究進展而提出的創(chuàng)新理論，突破了既往代謝性疾病多從脾腎論治的認識局限。因此，“樞紐肝”物質基礎的研究對于全面闡釋糖脂代謝病的關鍵病理機制和中醫(yī)核心病機的生物學本質、創(chuàng)立該類疾病的綜合防控新策略等具有重要意義。

“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調控系統”理論主要包括以下2個層面的內涵：1）從中醫(yī)學角度認識，“肝”通過“主疏泄”調節(jié)周身氣血、津液運化和其他臟腑代謝過程?！案巍闭{暢情志，減輕或消除負性心理因素對糖脂代謝的不良影響;“肝”調暢氣機，啟迪脾胃、三焦和腎等臟腑氣化，協調平衡人體氣機升降出入運動;此外，肝通過調暢氣機，促進水液膏脂代謝，包括維持津血運行，促進脾運化水液膏脂，助肺肅降水液，通盛沖任以行氣血和溝通全身臟腑經絡。若樞紐肝穩(wěn)態(tài)失衡，則肝失疏泄，氣機失調，水谷津液輸布障礙，犯肺伐胃、耗腎傷津、損血和挾痰，變生糖脂代謝病。2）從解剖學和病理生理學角度，肝臟對于機體的葡萄糖和脂類代謝發(fā)揮重要調節(jié)作用，是全身能量代謝中最重要的代謝器官之一。肝臟代謝調節(jié)激素（包括FGF21及脂聯素等）調節(jié)肝內和全身的葡萄糖和脂質代謝。新型代謝激素同時是介導肝臟與其他代謝調節(jié)器官（包括脂肪、胰腺、骨骼肌、大腦及中樞）間串擾和對話的重要介導因子。

從新型代謝激素角度解析“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調控系統”的生物學基礎符合中醫(yī)“整體觀”的核心思想，可顯著加深對于“樞紐肝”理論內涵的認識，對于揭示糖脂代謝病的中醫(yī)關鍵病機及調肝方藥的靶點分子具有重要科學意義。

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（2018-12-10收稿責任編輯：王明）