曾志成　彭俊　李文杰　李建超　羅莎　周亞莎　彭清華

〔摘要〕 目的 觀察益氣養(yǎng)陰活血利水中藥湯劑對非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫（diabetic macular edema， DME）患者血清和玻璃體液中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）質(zhì)量濃度和臨床療效的影響，從而探索其治療的分子機制。方法 將60例（71眼）非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者隨機分為治療組（30例，36眼） 和對照組（30例，35眼）。兩組均予以玻璃體內(nèi)注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA），每月注射1次，共注射3次，治療組同時予以益氣養(yǎng)陰活血利水中藥口服，服用2個月。觀察比較兩組患者治療前和治療后1、2個月血清和玻璃體液中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度差異，觀察比較兩組患者治療前和治療后1、2、5個月視力、視網(wǎng)膜厚度、黃斑區(qū)滲漏及治療隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 治療組在治療1、2個月后血清、玻璃體液中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度均低于對照組（P<0.05或P<0.01）。治療組患者患眼在治療后第1、2、5個月視力、視網(wǎng)膜厚度情況均優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01）。在治療后第2、5個月治療組黃斑熒光素滲漏情況少于對照組（P<0.05或P<0.01）。治療及隨訪期間，并發(fā)癥發(fā)生情況治療組眼壓升高眼數(shù)少于對照組（P<0.05）。結(jié)論 益氣養(yǎng)陰活血利水中藥口服聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射TA通過降低非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者血清及玻璃體中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度，抑制視網(wǎng)膜毛細血管炎癥反應(yīng)，減少血管活性介質(zhì)的釋放，從而減輕黃斑區(qū)水腫和滲漏，提高患者的視功能，而且并發(fā)癥少，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕 非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變;黃斑水腫;益氣養(yǎng)陰; 活血利水;白細胞介素-6;血管內(nèi)皮生長因子

〔中圖分類號〕R276.7;R774.5? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.016

Effects of Oral Traditional Chinense Medicine Decoction Combined with Intravitreal Injection of Triamcinolone Acetonide on the Expression of IL-6 and VEGF in Serum and Vitreous Humor in Patients with Non-proliferative Diabetic Retinopathy and Macular Edema

ZENG Zhicheng1，2， PENG Jun3， LI Wenjie1， LI Jianchao4， LUO Sha2， ZHOU Yasha1， PENG Qinghua1*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First People's Hospital of Guiyang County， Chenzhou， Hunan 424400， China; 3. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 4. Xi'an Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xi'an， Shaanxi 710021， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the effects of traditional Chinense medicine （TCM） decoction for benefiting Qi， nourishing Yin， activating blood， and promoting diuresis on the mass concentrations of interleukin-6 （IL-6） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in serum and vitreous humor and clinical outcome in patients with non-proliferative diabetic retinopathy （NPDR） and diabetic macular edema （DME）， and to explore the molecular mechanism of the treatment. Methods A total of 60 patients （71 eyes） with NPDR and DME were randomly divided into treatment group （30 cases， 36 eyes） and control group （30 cases， 35 eyes）. Both groups were given intravitreal injection of triamcinolone acetonide （TA） once per month， 3 times in total. In addition， the treatment group received oral TCM decoction for benefiting Qi， nourishing Yin， activating blood， and promoting diuresis for 2 months. The mass concentrations of IL-6 and VEGF in serum and vitreous humor before and at 1 and 2 months after treatment were compared between the two groups; the visual acuity， retinal thickness， and macular leakage before and at 1， 2， and 5 months after treatment， as well as the incidence of complications during the treatment and follow-up， were also compared between the two groups. Results At 1 and 2 months after treatment， the treatment group had significantly lower mass concentrations of IL-6 and VEGF in serum and vitreous humor than the control group （P<0.05 or P<0.01）. At 1， 2， and 5 months after treatment， the treatment group had significantly superior visual acuity and retinal thickness to the control group （P<0.05 or P<0.01）; at 2 and 5 months after treatment， the treatment group had significantly less macular fluorescein leakage than the control group （P<0.05 or P<0.01）. During the treatment and follow-up， the treatment group had a significantly lower number of eyes with ocular hypertension than the control group （P<0.05）. Conclusion For patients with NPDR and DME， oral TCM decoction for benefiting Qi， nourishing Yin， activating blood， and promoting diuresis combined with intravitreal injection of TA can reduce the mass concentrations of IL-6 and VEGF in serum and vitreous humor， inhibit retinal capillary inflammation， and decrease the release of vascular active medium， thereby reducing macular edema and leakage and improving the visual acuity of patients. Moreover， it has few complications and holds promise for clinical application.

〔Keywords〕 non-proliferative diabetic retinopathy; macular edema; benefiting Qi and nourishing Yin; activating blood and promoting diuresis; interleukin-6; vascular endothelial growth factor

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）常見眼底并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者視力漸進性喪失的重要原因，在非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR） 中尤為顯著[1]。高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜缺氧，產(chǎn)生多種炎癥因子，各種炎癥因子及血管生成因子等相互作用引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞和血管通透性的改變，導(dǎo)致DME產(chǎn)生[2]。本研究采用益氣養(yǎng)陰活血利水中藥聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者，發(fā)現(xiàn)能夠降低患者血清與玻璃體液內(nèi)白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，同時療效滿意，遠期效果穩(wěn)定，并發(fā)癥少?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

收集2015年1月至2017年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南省桂陽縣第一人民醫(yī)院門診和住院治療的非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者，共60例（71眼）。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組30例（36眼）中，男19例（24眼），女11例（12眼）; 年齡28～80（59.80±12.68）歲;1型糖尿病5例（7眼），2型糖尿病25例（29眼）; 糖尿病病程4～24.5（13.05±5.18）年;DME分型，局部水腫型24眼，彌漫性水腫型（包括囊樣水腫型）12眼。對照組30例（35眼）中，男17例（20眼），女13例（15眼）; 年齡25～79（60.05±10.34）歲; 1型糖尿病3例（4眼），2 型糖尿病27例（31眼）; 糖尿病病程5～28.5（13.30±5.55）年;DME分型，局部水腫型22眼，彌漫性水腫型（包括囊樣水腫型）13眼。兩組患者在性別、年齡、糖尿病分型、糖尿病病程、DME分型等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者對本研究知情同意并簽訂同意書。

1.2? 病例選擇

1.2.1? 診斷標準? 參照《眼科學(xué)》[3]和美國早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究組（early treatment diabetic retinopathy study， ETDRS）推薦的“臨床有意義的黃斑水腫的診斷標準[4]制定：（1）有明確的糖尿病病史;（2）檢眼鏡下見視網(wǎng)膜黃斑水腫或合并下列病變，微血管瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、硬性滲出、棉絮斑;（3）黃斑中心500 μm范圍內(nèi)有視網(wǎng)膜增厚，光學(xué)相干斷層掃描（opticalcoherence tomography，OCT）示黃斑厚度>250 μm，眼底熒光血管造影（fundus fluoresceinangiography，F(xiàn)FA）顯示黃斑區(qū)熒光素滲漏;（4）同時根據(jù)ETDRS推薦的黃斑水腫類型標準進行分型：①局部水腫型：FFA示熒光素滲漏主要來自黃斑區(qū)單個或成簇的微血管瘤， 或來自一小段擴張的毛細血管， 晚期滲漏僅占據(jù)黃斑局部區(qū)域;②彌漫水腫型：FFA示熒光素滲漏來自視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜毛細血管， 形成黃斑廣泛熒光素滲漏， 占據(jù)整個黃斑區(qū);③黃斑囊樣水腫型：FFA示晚期黃斑形成花瓣狀和/或蜂房樣熒光素滲漏，常合并黃斑彌漫水腫， 也可單獨發(fā)生， 統(tǒng)計時歸屬于彌漫水腫型。

1.2.2? 納入標準? （1）符合上述診斷標準;（2）血糖血壓控制良好，糖化血紅蛋白≤6.5%、空腹血糖≤6.5 mmol/L、餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L，BP≤140/90 mmHg;（3）患眼最佳矯正視力≥0.02;（4）配合完成各項檢查，并能完成至少5個月的治療與隨訪。

1.2.3? 排除標準? （1）合并有嚴重心血管疾病、血液病、肝腎功能不全及血糖藥物治療控制不理想者;（2）FFA檢查出現(xiàn)無灌注區(qū)及新生血管者;（3）其他病變引起的DME，如葡萄膜炎、靜脈阻塞、老年性黃斑變性等;（4）角膜白斑、嚴重白內(nèi)障、嚴重玻璃體混濁等屈光間質(zhì)病變，影響觀察者;（5）精神病患者;（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.3? 治療方法

1.3.1? 一般治療? 兩組患者均予以糖尿病飲食，給予降糖、降壓和降脂類藥物常規(guī)治療，將血糖血壓控制在合理水平，防治相關(guān)并發(fā)癥。

1.3.2? 玻璃體內(nèi)注射TA治療? 兩組患者患眼均接受玻璃體內(nèi)注射TA治療：常規(guī)消毒鋪巾，患者取平臥位，開瞼器開眼瞼，表面麻醉后，1 mL注射器于患眼顳下方角膜緣后3.5～4.0 mm 處垂直進針，進入玻璃體后注入TA（主要成分為曲安奈德滅菌混懸液，由昆明積大制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字號： H53021604，每支40 mg/mL）0.1 mL，注射后以無菌棉簽輕壓注射點3 s，防止出血和藥物反流，左氧氟沙星滴眼液滴眼預(yù)防感染。治療開始時、治療后1個月、2個月患眼均注射1次，共注射3次。

1.3.3? 益氣養(yǎng)陰活血利水中藥治療? 治療組給予益氣養(yǎng)陰活血利水中藥，組成：黃芪、生地黃、黃精、葛根、蠐螬、蒲黃、墨旱蓮、益母草、茯苓、車前子、澤瀉、川芎等。由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和桂陽縣第一人民醫(yī)院中藥房供藥，并制成煎劑，每日1劑，分2次溫服，1個月為1個療程，服藥2個療程。

1.4? 觀察指標

（1）血清及玻璃體液標本收集及IL-6、VEGF檢測 血清標本收集：兩組患者治療前和治療后1、2個月晨起空腹抽血10 mL， 立即于4 ℃ 3 000 r/min離心10 min， 取上清液，置于無菌EP管內(nèi)，置于-80 ℃冰箱內(nèi)備用。玻璃體液標本收集：兩組患者治療前和治療后1、2個月收集玻璃體標本，在患眼均接受玻璃體內(nèi)注射TA治療前，抽取玻璃體液0.2 mL，將所得玻璃體液置于無菌EP管中，置于-80 ℃冰箱內(nèi)備用。血清和玻璃體標本IL-6、VEGF檢測：采用雙抗體夾心ELISA法，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書要求操作。（2）視力 以國際標準視力表為準，于治療前和治療后1、2、5個月檢測患者最佳矯正視力。（3）視網(wǎng)膜厚度于治療前及治療后1、2、5個月采用OCT系統(tǒng)觀察視網(wǎng)膜厚度情況。以黃斑中心凹為中心，6條放射狀掃描線間隔30°進行掃描，直徑6 mm，計算平均值。（4）黃斑區(qū)滲漏 于治療前及治療后1、2、5個月采用FFA系統(tǒng)觀察黃斑區(qū)有無滲漏。（5）并發(fā)癥觀察 治療及隨訪5個月期間，觀察患眼眼壓升高、晶狀體混濁、眼內(nèi)炎、玻璃體積血等并發(fā)癥情況。

1.5? 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用“x±s”表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用？字2檢驗。

2 結(jié)果

2.1? 血清及玻璃體液IL-6、VEGF質(zhì)量濃度變化比較

治療后1、2個月，兩組患者血清及玻璃體液中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度均明顯低于治療前（P<0.01），且治療組均低于對照組（P<0.05或P<0.01）。見表1。

2.2? 視力改善情況比較

治療后1、2、5個月兩組患者視力均較治療前有所改善（P<0.05或P<0.01）;其中治療后1、2個月，治療組患者視力優(yōu)于對照組（P<0.05）;治療后5個月，治療組患者視力顯著優(yōu)于對照組（P<0.01）。見表2。2.3? 視網(wǎng)膜厚度情況比較

治療后1、2、5個月兩組患者視網(wǎng)膜厚度均較治療前有所改善（P<0.05或P<0.01）;其中治療后1、2個月，治療組患者視網(wǎng)膜厚度小于對照組（P<0.05）;治療后5個月，治療組患者視網(wǎng)膜厚度顯著小于對照組（P<0.01）。見表2。

2.4? 黃斑區(qū)熒光滲漏情況比較

治療前，兩組患者患眼均有黃斑區(qū)熒光滲漏，治療后1個月治療組和對照組無滲漏眼分別為20眼與15眼，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=1.145，P>0.05）;治療后2個月治療組和對照組無滲漏眼分別為30眼與21眼，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=4.775，P<0.05），治療組滲漏改善情況優(yōu)于對照組;治療后5個月，治療組和對照組無滲漏眼分別為31眼與20眼，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=7.360，P<0.01），治療組滲漏改善情況顯著優(yōu)于對照組。

2.5? 并發(fā)癥觀察

治療及隨訪5個月期間，治療組、對照組分別有6眼、14眼眼壓超過21 mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=4.775，P<0.05），治療組眼壓升高眼數(shù)少于對照組，局部滴馬來酸噻嗎洛爾滴眼液后眼壓均控制正常。兩組患者均未出現(xiàn)白內(nèi)障、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等。

3 討論

DME是糖尿病視網(wǎng)膜病變中嚴重影響視力的并發(fā)癥，發(fā)生率高達30.77%[5]，可出現(xiàn)于DR的任何階段，與DR的嚴重程度并不平行[6]。DME的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，目前多認為在持續(xù)高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜缺氧，使得一些有毒物質(zhì)和自由基在體內(nèi)聚集，激活了視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞釋放大量炎癥因子如IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，使血-視網(wǎng)膜屏障受到嚴重損傷，進一步誘導(dǎo)了眼內(nèi)VEGF表達升高，導(dǎo)致眼內(nèi)血管的通透性增加，液體在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外叢狀層之間積聚，黃斑水腫形成[2]。IL-6屬于炎前細胞因子，直接參與視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應(yīng)，刺激內(nèi)皮細胞增生，影響內(nèi)皮細胞的分泌功能，導(dǎo)致毛細血管的舒張功能受損，還可以通過重新排列內(nèi)皮細胞的肌絲改變內(nèi)皮細胞形態(tài)，從而增加視網(wǎng)膜毛細血管的通透性[7-8];同時，IL-6可誘導(dǎo)VEGF表達，間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)，DME患者IL-6表達增加與VEGF表達呈正相關(guān)[9]。VEGF作為一種可溶性血管生長因子，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白支架蛋白和黏附蛋白磷酸化，繼而改變細胞連接構(gòu)象，增加血管通透性[10];同時可促進內(nèi)皮細胞增生、增加血管通透性及誘導(dǎo)新生血管生成[11]，促進視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)白細胞瘀滯，啟動炎癥反應(yīng)，引起視網(wǎng)膜血管病變并導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲漏[12]。

DME的治療包括控制血糖血壓等基礎(chǔ)治療外，其專科治療主要有激光光凝、TA玻璃體腔注射、抗VEGF玻璃體腔注射等[13]。TA是一種長效糖皮質(zhì)激素混懸液，可以抑制花生四烯酸分解，減少白三烯和前列腺素等炎癥因子的產(chǎn)生和釋放、下調(diào)VEGF的表達、抑制細胞免疫反應(yīng)、降低毛細血管的通透性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，減輕黃斑水腫。TA玻璃體腔內(nèi)注射已廣泛用于DME的治療[14]，研究發(fā)現(xiàn)，TA玻璃體腔內(nèi)注射可以降低DME患者血清IL-6、VEGF等的濃度水平，減輕黃斑水腫[15]。TA玻璃體腔內(nèi)注射雖然療效明顯，但存在不少問題和并發(fā)癥，常見并發(fā)癥包括眼壓升高、晶狀體混濁、眼內(nèi)炎、玻璃體積血，隨著藥物濃度的降低，容易復(fù)發(fā)等[16-17]。

DME屬于中醫(yī)“內(nèi)障水腫”“視瞻昏渺”范疇。大多數(shù)中醫(yī)學(xué)家認為DME病機以氣陰兩虛為本，血水互結(jié)為標。消渴日久，傷精耗氣，氣陰虧虛，瘀血阻滯，血瘀水停，血水互結(jié)，阻閉目絡(luò)，則目無所見[18-20]?！堆C論》曰“血與水本不分離”“血病而不離乎水”，并謂“血積既久，其水乃成”。《素問·至真要大論》載： “諸濕腫滿，皆屬于脾。”又黃斑居中，色黃屬脾，脾主濕，主運化。氣虛則推動無力，陰虧則血行不暢，日久血瘀脈中，因虛致瘀，形成血瘀，“血不利則為水”，則眼底脈絡(luò)瘀滯，水濕凝聚，出現(xiàn)黃斑水腫、滲出。綜合病機為氣陰兩虛、血瘀水停，故運用益氣養(yǎng)陰、活血利水之法予以治療。方中黃芪益氣升陽，氣化津液，推動血行，生地黃滋陰養(yǎng)血，脈充則血行，黃精補氣養(yǎng)陰、健脾益腎，三藥共奏益氣養(yǎng)陰、健脾補腎之功，合為君藥;葛根、蠐螬、蒲黃、墨旱蓮、益母草活血化瘀，活而不峻，共為臣藥;茯苓、車前子、澤瀉利水滲濕消腫，共為佐助。川芎行氣散瘀，引藥上行，直達病所。

本研究觀察了益氣養(yǎng)陰活血利水中藥口服聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射TA對非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者血清與玻璃體液內(nèi)VEGF、IL-6質(zhì)量濃度和臨床療效的影響。結(jié)果顯示：治療組在治療1、2個月后血清、玻璃體液中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度均低于對照組（P<0.05或P<0.01），說明益氣養(yǎng)陰活血利水中藥口服聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射TA降低非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者血清與玻璃體中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度的效果優(yōu)于對照組。治療組患者患眼在治療后第1、2、5個月視力、視網(wǎng)膜厚度情況均優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01），在治療后第2、5個月黃斑熒光素滲漏情況少于對照組（P<0.05或P<0.01），說明益氣養(yǎng)陰活血利水中藥口服聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射TA治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者，能夠更好的改善患者視功能、促進黃斑水腫吸收，減少黃斑滲漏的發(fā)生，療效優(yōu)于單純運用玻璃體內(nèi)注射TA。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，在治療與隨訪期間，治療組患者眼壓升高眼數(shù)少于對照組，說明益氣養(yǎng)陰活血利水中藥同時有一定的降眼壓作用，能夠減少玻璃體內(nèi)注射TA引起的眼壓升高這一常見副作用，這也與本研究的前期研究結(jié)果相符[21]。

根據(jù)本研究結(jié)果，推測益氣養(yǎng)陰活血利水中藥口服聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射TA正是通過降低非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變DME患者血清與玻璃體液中IL-6、VEGF質(zhì)量濃度，抑制視網(wǎng)膜毛細血管炎癥反應(yīng)，減少血管活性介質(zhì)的釋放，從而阻止視網(wǎng)膜微血管周細胞的凋亡和內(nèi)皮細胞增生，維持血管壁的完整性，降低毛細血管的通透性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，減輕黃斑區(qū)水腫和滲漏，提高患者的視功能，并且并發(fā)癥少，應(yīng)用安全。

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