劉國偉

今年夏天以來，關(guān)于心臟病預(yù)防針研發(fā)啟動的新聞在許多媒體上引發(fā)熱議。心臟病預(yù)防針來了，打一針可防心臟病？ 人們對這個(gè)話題的關(guān)注，既來自對該科研項(xiàng)目所使用的“基因編輯技術(shù)”的戒心，也來自對這一功德無量發(fā)明的企盼，還有對“一勞永逸”攻克頑疾的懷疑。

全球死于心臟病的人數(shù)最多？

根據(jù)2018年權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)布的《2017全球疾病負(fù)擔(dān)研究》中的數(shù)據(jù)，2017年造成最多死亡人數(shù)的死因，就是心腦血管疾病（1780萬人），其中缺血性心臟病和腦中風(fēng)共占了所有心腦血管疾病死亡的84.9%。令人更感無力的是有些心臟病藏身于某些家庭中，發(fā)病越早的患者越有可能患有遺傳性心臟病。這些先天性心臟病患者除了按時(shí)服藥等有限的治療方式外，只能寄希望于命運(yùn)之手?jǐn)S出一個(gè)有利于自己的點(diǎn)數(shù)。

出生于印度泰米爾納德邦的塞卡爾·卡迪里申，就是一個(gè)有心臟病家族病史大家庭的一員，他的一個(gè)哥哥和叔叔都因心臟病發(fā)作在42歲就去世了。1980年他移民美國，1997年從哈佛醫(yī)學(xué)院獲得了博士學(xué)位。如今塞卡爾通過服藥和注意生活細(xì)節(jié)來控制自己的膽固醇，使得自己能在過去的15年中一直致力于研究哪些基因可升高或降低心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

今年5月，塞卡爾·卡迪里申宣布創(chuàng)立“活力治療”（Verve Therapeutics）公司，將利用CRISPR基因編輯和單堿基編輯技術(shù)，開發(fā)創(chuàng)新療法，以期永久性降低個(gè)人患上冠狀動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。該公司得到了谷歌母公司“字母”風(fēng)險(xiǎn)投資基金的支持，完成了5850萬美元的A輪融資。那么這種被塞卡爾用來改變心臟病治療方式的CRISPR基因編輯技術(shù)，為什么被業(yè)界如此寄予厚望呢？

用基因編輯技術(shù)治療心臟病

2018年11月發(fā)生的“基因編輯嬰兒事件”，使基因編輯技術(shù)在許多人心中留下了陰影。實(shí)際上目前醫(yī)學(xué)界對于“允許體細(xì)胞基因編輯，禁止人類生殖細(xì)胞的基因編輯”是有共識的。鑒于體細(xì)胞基因編輯在治療許多疾病上的巨大應(yīng)用潛力，塞卡爾領(lǐng)銜的項(xiàng)目正是從體細(xì)胞的基因編輯下手，修改肝臟中的“壞膽固醇”基因，達(dá)到治愈先天性心臟病患者的目的。

通俗地講，現(xiàn)有的心臟病藥物大多在基因的“下游”發(fā)生作用，而塞卡爾的療法可以被理解為從“上游”發(fā)力，在DNA水平上進(jìn)行相應(yīng)的治療。由于人體內(nèi)的膽固醇含量與心臟病的發(fā)病率相關(guān)，隨著人的年齡增長，膽固醇可能會堵塞血管并最終導(dǎo)致心臟病發(fā)作?？蒲腥藛T的著眼點(diǎn)就是找出那些影響膽固醇的關(guān)鍵基因。

當(dāng)塞卡爾和其他專家對與冠狀動脈疾病相關(guān)的基因進(jìn)行編目時(shí)，他發(fā)現(xiàn)近60種可以預(yù)防或治療心臟病的基因，有些是“好基因”，可以降低血液中的“壞膽固醇”的水平，從而防止心臟病發(fā)作;有些是“壞基因”，會引起動脈炎癥，提高心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。在施展編輯技術(shù)之前，基因工程專家們要準(zhǔn)確定位最相關(guān)的基因，然后用基因編輯工具做到“精確到點(diǎn)”的修改。但是為了準(zhǔn)確定位相關(guān)基因，醫(yī)學(xué)界此前花掉了20多年的時(shí)間，

基因獵人的幸運(yùn)追蹤

幸運(yùn)之神是從1994年開始向科研人員們微笑的。當(dāng)時(shí)40歲的安娜·富勒夫人參加在美國圣路易斯舉行的一個(gè)健康展覽會。她卷起袖子讓技術(shù)人員抽去血樣來測量膽固醇。幾天后醫(yī)生來電話告知，她的甘油三酯（人體脂肪的主要成分）水平低得不可思議，“壞膽固醇”水平也非常低，因此鼓勵(lì)她去看看專家。

富勒夫人后來回憶說，她絕對沒想到一次血樣檢測會變革心臟病治療方式。于是她去見了華盛頓大學(xué)的古斯塔夫·申菲爾德博士，博士動員她帶領(lǐng)自己家族的直系親屬和表親來接受檢測，提議得到了富勒夫人的支持。但讓申菲爾德博士沮喪的是，他花費(fèi)數(shù)年時(shí)間也沒找到那個(gè)有高度相關(guān)性的基因。2009年，他把這些寶貴的研究對象交給馬薩諸塞州總醫(yī)院的心臟病學(xué)家塞卡爾·卡迪里申博士。

塞卡爾及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，富勒夫人體內(nèi)參與甘油三酯代謝的基因（ANGPTL3）的兩個(gè)拷貝有突變，她的9名親人中有3個(gè)也有類似的情況。這種遺傳突變可以降低甘油三酯水平，使他們的血脂大大低于正常水平，攜帶這些基因的人即便受其他不利因素威脅，心臟病發(fā)病率也會大大降低。接下來更幸運(yùn)的事情發(fā)生了。

近親婚配焉知非福

在美國和加拿大安大略省生活著一群基督新教再洗禮派門諾會信徒，被稱為阿米什人，他們因被認(rèn)為“排斥現(xiàn)代科技”而聞名于世。研究人員在賓夕法尼亞州的一小部分阿米什人身上，發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)與甘油三酯代謝相關(guān)的基因的突變拷貝（稱為ApoC3）。接下來他們迫切地想找到那些遺傳了兩個(gè)突變拷貝的人，如果能找到，就可以證明模仿這類突變影響的藥物是安全的。他們大海撈針一般地從世界各地收集了20多萬人的遺傳數(shù)據(jù)，但一無所獲。直到2011年，一次偶然的機(jī)會把他們的目光轉(zhuǎn)向巴基斯坦。

在巴基斯坦，第一代堂親（表親）之間的近親婚姻在很多地區(qū)司空見慣。這種婚姻關(guān)系產(chǎn)生的孩子更有可能從父母雙方那里繼承ApoC3的變異版本，從而使突變拷貝更容易傳承下來。研究小組排查了大量數(shù)據(jù)，終于在卡拉奇郊外的一個(gè)小漁村中“挖到了寶”：有一對近親夫妻和他們的9個(gè)孩子，攜帶著兩個(gè)ApoC3基因的突變拷貝，他們身體都很健康，血脂水平都極低。

由于他們的基因在降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)上擁有比阿米什人更強(qiáng)的自然力量，所以賓夕法尼亞大學(xué)流行病學(xué)助理教授丹尼什·薩林恩稱其為“自然的禮物”。 2014年，薩林恩舊地重游見到了那位有9個(gè)孩子的男人，將令人驚訝的研究結(jié)果告訴了他。這位當(dāng)?shù)厝藶樽约菏鞘澜缟先绱霜?dú)特的人而感到興奮，也為捐贈的樣本可以幫助整個(gè)人類感到欣喜異常。

成功之路道阻且長

在上述工作取得突破性進(jìn)展后，接下來的幾年，醫(yī)學(xué)界以肉眼看得見的速度在研發(fā)模仿這些基因突變影響的藥物。今年5月，塞卡爾·卡迪里申公開宣稱，預(yù)計(jì)將在3年內(nèi)進(jìn)行首次人體試驗(yàn)。業(yè)界預(yù)測下一枚重磅炸彈落下之日就是新藥制成的時(shí)候。盡管無數(shù)國內(nèi)外宣傳和報(bào)道以充滿樂觀的口吻描述了前景的美好，但我們也要看到未來路上的障礙比想象的要多。

有一些科學(xué)家指出，所有的基因療法都有風(fēng)險(xiǎn)：他們可能很難控制在關(guān)閉多個(gè)基因的同時(shí)確保僅僅編輯目標(biāo)基因。如果藥劑有副作用，患者可以簡單地停止服用，但是基因療法一旦使用了只能是“開弓沒有回頭箭”。倫敦帝國理工學(xué)院的心臟病學(xué)教授西恩·哈丁表示：“所有基因療法都有無法讓人們退出治療的問題。我們在某些方面仍然需要膽固醇，如果將其降低過多，則會對身體造成破壞性影響。如果這個(gè)過程不可控且不可逆，那就是問題。”

在獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)之前，“活力治療”要面對許多研發(fā)技術(shù)上的挑戰(zhàn)。斯坦福大學(xué)的心臟病專家約書亞·諾爾斯博士表示，“活力治療”可能必須證明他們的基因編輯技術(shù)能夠作用于足夠多的肝細(xì)胞，并且被編輯的細(xì)胞不會被具有原始基因的細(xì)胞所取代?！盎盍χ委煛痹陂_發(fā)心血管疾病基因療法方面也將面臨來自同行的激烈競爭。

雖然“活力治療”面臨研發(fā)、營銷和公關(guān)上許多困難，但其探尋利用CRISPR基因編輯技術(shù)來一次性解決心臟病的做法，被很多人認(rèn)為“正在朝著正確的方向前進(jìn)”。想象一下，患者再也無需每天都服用降脂藥，無需再按時(shí)抽血檢查血脂，甚至永遠(yuǎn)告別痛苦的血液清理和器官移植，這其中的意義有多大。

健康生活方式永遠(yuǎn)很重要

今年春天，塞卡爾·卡迪里申博士在一次報(bào)告中引用了一名42歲男子的病例。這名男子曾經(jīng)接受過心臟病專家的檢查，根據(jù)美國心臟協(xié)會制定的風(fēng)險(xiǎn)評分，他的終生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)幾率為1.7%（低），但是具有諷刺意味的是，6個(gè)月后他死于心臟病。心臟病發(fā)作如此防不勝防，在可預(yù)見的未來除了基因編輯技術(shù)，人類沒有別的良策應(yīng)對么？

有的，雖然看起來比較老套但確實(shí)很奏效，那就是保持健康的生活方式。塞卡爾·卡迪里申身體力行，一直非常注意控制自身的膽固醇。他參與的一項(xiàng)重要研究成果在2016年發(fā)布，通過對4項(xiàng)大規(guī)模研究中的超過55000名參與者進(jìn)行了遺傳和臨床數(shù)據(jù)分析，其中3項(xiàng)研究為隨訪時(shí)間最長為20年的前瞻性研究。他們發(fā)現(xiàn)，心臟病發(fā)作的大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)來自非遺傳原因，例如吸煙、糖尿病、高BMI（身體質(zhì)量指數(shù)，用體重公斤數(shù)除以身高的平方可算出）、久坐的習(xí)慣和其他生活方式因素等。塞卡爾·卡迪里申博士指出，生活方式的積極調(diào)整（不吸煙，降低BMI，適當(dāng)飲食以及獲得足夠的運(yùn)動和睡眠）可以將風(fēng)險(xiǎn)降低多達(dá)50%，用他的一句話來概括即：“DNA并不總決定我們的命運(yùn)?！?/p>

所以，我們與其等待天賜良藥，不如從現(xiàn)在起就對生活習(xí)慣做出改變。

（本文在寫作中參考了《衛(wèi)報(bào)》《紐約時(shí)報(bào)》《費(fèi)城詢問報(bào)》劍橋生物醫(yī)學(xué)研究中心NIHR、美國國立衛(wèi)生研究院NIH和醫(yī)療媒體網(wǎng)站statnews等網(wǎng)站的信息，在此一并致謝。）