李元森 孫成磊 古今 羅琳

摘要 目的：探討脈絡舒通丸治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的療效及對炎性反應因子水平的影響。方法：選取2016年6月至2018年8月西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者126例作為研究對象，隨機分為塞來昔布組、脈絡舒通丸組和聯(lián)合組，每組42例;單藥觀察組分別服用塞來昔布和脈絡舒通丸，聯(lián)合組同時服用2種藥物，3組患者連續(xù)治療4周;觀察3組患者治療前后關節(jié)液中白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）水平變化，采用國際DOA（臨床體征）評分標準對膝關節(jié)休息痛、運動痛、壓痛、關節(jié)活動度、晨僵及行走能力進行評分并記錄治療后臨床療效。結果：3組患者治療后IL-1β、TNF-α、MMP-3水平較治療前均有下降，其中聯(lián)合組IL-1β、TNF-α、MMP-3的水平均低于塞來昔布組和脈絡舒通組，治療后聯(lián)合組各因子水平值與塞來昔布組和脈絡舒通組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后塞來昔布組和脈絡舒通丸組各因子水平值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;塞來昔布組痊愈11例（26.2%），與脈絡舒通組結果相近（28.6%）低于聯(lián)合組（35.7%）;同時塞來昔布組總有效率為83.3%，脈絡舒通組總有效率為88.1%，而聯(lián)合組總有效率達到92.9%，高于單一用藥組;聯(lián)合組無效率僅為7.1%，而單一用藥組均高于10%，無效率高于聯(lián)合組;治療后各組臨床體征評分較治療前明顯下降，其中聯(lián)合組治療后各體征評分均顯著低于脈絡舒通組和塞來昔布組，治療后3組評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.577，P<0.05）。結論：脈絡舒通丸聯(lián)合塞來昔布可以提高患者的治愈率，降低炎性反應因子水平，緩解患者疼痛感，提高患者生命質(zhì)量，適合臨床應用。

關鍵詞 膝關節(jié)骨性關節(jié)炎;脈絡舒通丸;塞來昔布;炎性反應因子;臨床對照研究;骨質(zhì)增生

Clinical Efficacy of Mailuo Shutong Pills on Osteoarthritis and Effects on the Level of Inflammatory Factors

Li Yuansen1，Sun Chenglei1，Gu Jin2，Luo Lin3

Abstract Objective：To investigate the effects of Mailuo Shutong Pills on osteoarthritis and its effects on inflammatory factors.Methods：A total of 126 cases of patients with knee osteoarthritis admitted to The Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Southwest Medical University from June 2016 to August 2018 were randomly divided into a celecoxib group，a Mailuo Shutong Pills group and a combined group according to different treatment methods，with 42 cases in each group.Celecoxib and Mailuo Shutong Pills were taken in the monotherapy group，and two drugs were taken in the combination group.Patients in the 3 groups received continuous treatment for 4 weeks.The joint fluid interleukin 1 beta（IL-1β），tumor necrosis factor alpha（TNF-α）and matrix metalloproteinases（MMPs）level change of the 3 groups before and after treatment were observed.The international DOA grading standard was used to score the knee pain，rest pain，tenderness，motion，morning stiffness and the ability to walk，and record the clinical effect after treatment.Results：The levels of IL-1β，TNF-α and MMP-3 in the 3 groups decreased after treatment compared with those before treatment.The levels of IL-1β，TNF-α and MMP-3 in the combined group were lower than those in the celecoxib group and Mailuo Shutong Pills group after treatment，and the levels of all factors in the combined group were statistically different from those in the celecoxib group and the Mailuo Shutong Pills group after treatment（P<0.05）.The levels of all factors in the celecoxib group were statistically different from those in Mailuo Shutong Pills group after treatment（P<0.05）.In the celecoxib group，11 cases（26.2%）were cured，which was similar to the results of Mailuo Shutong Pills group（28.6%）and lower than that of the combined group（35.7%）.Meanwhile，the total effective rate of celecoxib group was 83.3%，that of Mailuo Shutong Pills group was 88.1%，and that of combination group was 92.9%，higher than that of monotherapy group.In addition，the inefficiencies in the combination group were only 7.1%，while those in the monotherapy group were all higher than 10%，and the inefficiencies were higher than those in the combination group.After treatment，the scores of all clinical signs decreased significantly compared with those before treatment，among which，the scores of all signs in the combined group were significantly lower than those in the Mailuo Shutong Pills group and the celecoxib group after treatment，and the scores of the 3 groups showed statistically significant differences after treatment（t=3.577，P<0.05）.Conclusion：Mailuo Shutong Pills combined with celexib can improve the curative rate，reduce the level of inflammatory factors，relieve pain and improve the quality of life of patients，which is suitable for clinical application.

Key Words Osteoarthritis; Mailuo Shutong Pills; Celecoxib; Inflammatory cytokines; Clinical control research; Hyperostosis

中圖分類號：R242;R285.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.035

骨性關節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）又稱為骨質(zhì)增生癥，是常見的慢性關節(jié)疾病，發(fā)病部位遍布人體各關節(jié)，由構成關節(jié)的軟骨、椎間盤、韌帶等軟組織變性、退化，關節(jié)邊緣形成骨刺，滑膜肥厚等變化引起，繼而出現(xiàn)骨破壞，引起繼發(fā)性的骨質(zhì)增生，導致關節(jié)變形，當受到異常載荷時，會引發(fā)嚴重的關節(jié)疼痛，限制患者的活動能力[1]。骨性關節(jié)炎一般分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種，發(fā)病影響因素很多，其中年齡是主要因素，OA多發(fā)于老年人，且隨著年齡的增長，發(fā)病率逐漸增加;另外性別也是重要因素，這是由于女性閉經(jīng)前后體內(nèi)激素變化明顯，常會誘發(fā)OA的發(fā)生[2]。目前針對OA的治療手段較多，主要分為藥物治療和手術治療，藥物包括鎮(zhèn)痛類、消炎類、關節(jié)注射液類，另外既能消炎止痛，又能修復軟骨組織，增強關節(jié)軟骨潤滑性的新型藥物如硫酸氨基葡萄糖、雙瑞醋因、透明質(zhì)酸鈉等引起人們的關注;手術治療是在藥物治療沒有進展的前提下進行的，主要包括關節(jié)鏡下灌洗清理術、放射性滑膜切除術及截骨術等[3-5]。針對骨性關節(jié)炎治療研究進展的分析，本研究選擇新一代非甾體類消炎藥塞來昔布與脈絡舒通丸分別治療骨性關節(jié)炎，觀察療效、血脂及各因子水平變化，為臨床治療提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年8月西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者126例作為研究對象，隨機分為塞來昔布組、脈絡舒通丸組和聯(lián)合組，每組42例。塞來昔布組中男19例，女23例，年齡56～78歲，平均年齡（66.7±13.5）歲，單膝26例，雙膝16例，根據(jù)Kellgren-Lawrence分級標準[6]：Ⅰ級19例，Ⅱ級15例，Ⅲ級8例;脈絡舒通組中男17例，女25例，年齡56～79歲，平均年齡（67.5±14.2）歲，單膝23例，雙膝19例，根據(jù)Kellgren-Lawrence分級標準：Ⅰ級20例，Ⅱ級15例，Ⅲ級7例;聯(lián)合組中男20例，女22例，年齡55～79歲，平均年齡（64.8±14.8）歲，單膝25例，雙膝17例，根據(jù)Kellgren-Lawrence分級標準：Ⅰ級18例，Ⅱ級16例，Ⅲ級6例。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 1）年齡50歲以上，有膝關節(jié)骨關節(jié)炎的臨床癥狀，包括膝關節(jié)反復疼痛1個月以上且活動時有摩擦聲、活動受限等;2）影像學檢查（包括X線片、CT、核磁等）有退行性病變或增生，包括關節(jié)間隙變窄、關節(jié)軟骨硬化或囊性變等;3）符合中華醫(yī)學會骨科學分會《骨關節(jié)炎診治指南（2007版）》關于膝關節(jié)骨關節(jié)炎的診斷標準。

1.3 納入標準 1）符合1.2膝關節(jié)骨關節(jié)炎診斷標準者;2）年齡50～80歲者;3）患者知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并風濕、類風濕性關節(jié)炎患者;2）嚴重心、腦、肝、腎疾病患者;3）藥物過敏患者;4）年齡≥80歲，有交流障礙，意識不清者;5）觀察期間使用其他藥物者。

1.5 治療方法 塞來昔布組服用塞來昔布（西樂葆，輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120063），0.2 g/d;脈絡舒通丸組服用脈絡舒通丸（魯南厚普制藥有限公司，國藥準字Z19991025），1瓶/次，3次/d;聯(lián)合組在口服塞來昔布的基礎上合并脈絡舒通丸聯(lián)合治療，服藥量同上。3組患者連續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標 1）觀察3組患者的臨床療效;2）觀察3組患者治療前后關節(jié)液中白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）水平變化;3）DOA（臨床體征）評分。

1.7 療效判定標準 1）關節(jié)液中白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的檢測方法：分別從患肢膝眼處抽取關節(jié)液1.5 mL，注入硅化試管中，高速離心10 min后取上清液，采用ELISA法檢測，試劑盒選自武漢博士德生物工程有限公司，操作嚴格按試劑盒說明書進行。2）臨床療效判定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》及國際膝骨關節(jié)炎WOMAC量表評分對臨床療效進行評價[7-8]。其中WOMAC量表評分內(nèi)容包括關節(jié)疼痛、僵硬和功能活動3項，采用提問的方式進行評分，共24項提問，每題0～4分，WOMAC評分越高表示癥狀越嚴重。臨床療效評價：痊愈：關節(jié)疼痛等癥狀消失，關節(jié)活動正常，WOMAC評分減少≥95%，X射線檢查顯示正常;顯效：關節(jié)疼痛等癥狀明顯緩解，關節(jié)活動不受限，WOMAC評分減少≥70%且<95%，X射線檢查顯示明顯好轉(zhuǎn);有效：關節(jié)疼痛等癥狀緩解，關節(jié)活動輕度受限，WOMAC評分減少≥30%且<70%，X射線檢查顯示有好轉(zhuǎn);無效：關節(jié)疼痛等癥狀及關節(jié)活動無明顯改善，WOMAC評分減少<30%，X射線檢查無改變?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用國際DOA評分標準—Leguesne指數(shù)4進行評分，評分內(nèi)容包括膝關節(jié)休息痛、運動痛、壓痛、關節(jié)活動度、晨僵及行走能力，評分越高表示癥狀越嚴重[9]。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者炎性反應因子水平比較 治療前3組患者的IL-1β、TNF-α、MMP-3水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后3組患者IL-1β、TNF-α、MMP-3水平較治療前均有下降，其中聯(lián)合組下降更明顯，IL-1β、TNF-α、MMP-3的水平均低于塞來昔布組和脈絡舒通組，治療后聯(lián)合組各因子水平值與塞來昔布組和脈絡舒通組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 3組患者臨床療效比較 治療后塞來昔布組痊愈11例（26.2%），與脈絡舒通組結果相近（28.6%）低于聯(lián)合組（35.7%）;同時塞來昔布組總有效率為83.3%，脈絡舒通組總有效率為88.1%，而聯(lián)合組總有效率達到92.9%，高于單一用藥組;聯(lián)合組與單一用藥組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 3組患者臨床體征（DOA）評分比較 3組患者治療前各臨床體征評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后各臨床體征評分較治療前下降明顯，其中聯(lián)合組治療后各體征評分均顯著低于脈絡舒通組和塞來昔布組，治療后3組評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.577，P<0.05）;聯(lián)合組治療前后，差異有統(tǒng)計學意義（t=8.315，P<0.05），脈絡舒通組治療前后，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.264，P<0.05），塞來昔布組治療前后，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.662，P<0.05），治療后脈絡舒通組和塞來昔布組各體征評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

骨性關節(jié)炎是骨科的常見疾病，又稱為膝關節(jié)增生性關節(jié)炎、退行性關節(jié)炎及骨性關節(jié)病等，具體發(fā)病機制尚不清晰，但主要是關節(jié)軟骨受損或破壞導致軟骨細胞無法正常合成透明質(zhì)酸，另外聚氨基葡萄糖產(chǎn)生的短鏈蛋白多糖聚合物從膠原網(wǎng)狀結構上逸出也會使軟骨基質(zhì)軟化并失去彈性，喪失強度并引起軟骨下骨硬化或囊性度及骨贅形成，主要表現(xiàn)為關節(jié)軟骨的剝脫、骨質(zhì)增生、半月板損傷、滑膜炎等。該病癥主要臨床表現(xiàn)為膝關節(jié)疼痛、僵硬及活動受限等[10-11]。

近些年相關研究指出，骨性關節(jié)炎是由復雜的細胞因子調(diào)控控制的，關節(jié)內(nèi)存在損傷時會刺激滑膜和軟骨細胞產(chǎn)生白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子，進而刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）增多，破壞關節(jié)軟骨;另外胰島素樣生長因子（IGF-1），轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等細胞因子會繼發(fā)性促進膠原合成、軟骨組織增生，因而構成復雜網(wǎng)絡，參與軟骨組織的修復和損傷[12-13]。在諸多細胞因子中MMPs起到關鍵作用，其在OA患者軟骨組織中大量分泌，促進細胞外基質(zhì)降解，進而破壞軟骨組織;另外IL-1在骨性關節(jié)炎患者的關節(jié)液中大量存在，其主要以IL-1β為主，會誘導MMP的基因表達使軟骨細胞產(chǎn)生過量的MMPs，從而影響軟骨組織的生物學性質(zhì);TNF-α在軟骨組織的破壞中也起到關鍵作用，與IL-1β類似，會抑制軟骨基質(zhì)的合成，同時誘導MMPs的產(chǎn)生，對軟骨的破壞過程起到關鍵作用[14]。因此本研究觀察治療前后關節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3的水平變化，結果顯示治療后3組患者IL-1β、TNF-α、MMP-3水平較治療前均有下降，其中聯(lián)合組下降更明顯，IL-1β、TNF-α、MMP-3的水平均低于塞來昔布組和脈絡舒通丸組，聯(lián)合組各因子水平值與塞來昔布組和脈絡舒通丸組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），另外塞來昔布組和脈絡舒通丸組各因子水平值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;3組患者治療前后各因子水平值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究表明，塞來昔布、脈絡舒通丸均可以有效降低各細胞因子水平，聯(lián)合組效果更加顯著，表明聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單一用藥，另外結果還表明脈絡舒通丸治療效果優(yōu)于塞來昔布。

3組患者的臨床療效評價結果為塞來昔布組痊愈11例（26.2%），與脈絡舒通組結果相近（28.6%）但低于聯(lián)合組（35.7%）;同時塞來昔布組總有效率為83.3%，脈絡舒通組總有效率為88.1%，而聯(lián)合組總有效率達到92.9%，高于單一用藥組;此外聯(lián)合組無效率僅為7.1%，而單一用藥組均高于10%，無效率高于聯(lián)合組。表明聯(lián)合用藥療效顯著優(yōu)于單一用藥，同時觀察到脈絡舒通組總有效率高于塞來昔布組，表明脈絡舒通丸的單一用藥療效優(yōu)于塞來昔布，即脈絡舒通丸有助于提高骨性關節(jié)炎患者的治療效率且與其他消炎藥物聯(lián)合使用效果更佳。3組患者治療前后臨床體征的DOA評分結果顯示，治療后各臨床體征評分較治療前下降明顯，其中聯(lián)合組治療后各體征評分均顯著低于脈絡舒通組和塞來昔布組，治療后3組患者評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.577，P<0.05），治療后脈絡舒通組和塞來昔布組各體征評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。表明聯(lián)合組治療能夠顯著降低各臨床體征評分，顯著降低患者休息、運動等過程中的疼痛感，效果優(yōu)于塞來昔布組和脈絡舒通組，而單一用藥組治療結果無明顯差異。

中醫(yī)學認為膝骨性關節(jié)炎的主要病機為本虛標實、本痿標痹;因肝藏血、主筋，腎藏精、主骨，肝腎虧虛、精血不足，則筋骨失養(yǎng)，腠理空虛，易感風寒濕之邪而為痹。中醫(yī)藥治療膝骨性關節(jié)炎已形成以藥物治療為主，手法、針灸、功能鍛煉等多種方法相結合的綜合治療體系[15]。而脈絡舒通丸由12味中藥組成，主要包括黃芪、金銀花、黃柏、蒼術、薏苡仁、玄參、當歸、白芍、甘草、水蛭等，其中黃芪為君，意在氣為血之帥，氣行則血行，利水消腫、托毒生肌，金銀花清熱解毒祛濕，黃柏、蒼術、薏苡仁清熱祛濕健脾，以助清運濕熱之邪，水蛭、蜈蚣、全蝎活血祛瘀通絡、攻毒散結止痛，以助瘀血毒邪的排出，共為臣藥，當歸、白芍補血柔肝養(yǎng)血，白芍配甘草緩急止痛、調(diào)和營衛(wèi)，玄參滋陰涼血解毒、軟堅消腫散結，共為佐藥，甘草用以為使，調(diào)和諸藥，全方共奏活血化瘀通絡、清熱解毒利濕之功效[16-17]。因而聯(lián)合用藥組效果優(yōu)于單一用藥，且脈絡舒通組療效優(yōu)于塞來昔布組。

綜上所述，脈絡舒通丸聯(lián)合塞來昔布可以提高患者的治愈率，降低炎性反應因子水平，緩解患者疼痛感，提高患者生命質(zhì)量，適合臨床應用。

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（2019-07-17收稿 責任編輯：王楊）

基金項目：上海市重點學科建設資助項目（T0303）作者簡介：李元森（1983.06—），男，碩士研究生，工程師，新藥研發(fā)，E-mail：15194049877@163.com通信作者：羅琳（1986.10—），男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：脊柱疾患的防治，E-mail：luolin311@126.com