王海琳 李宣霖 劉冉 余海濱 余學慶

摘要 目的：系統(tǒng)評價補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）有效性及安全性。方法：選取計算機檢索Embase，PubMed，Cochrane Library，中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)（WANFANG DATA）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed），收集補肺活血膠囊治療COPD隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2017年12月。采用RevMan.5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，并按照國際證據(jù)評價與推薦GRADE標準進行證據(jù)質(zhì)量評價。結果：共納入7個隨機對照試驗，共計662例COPD患者。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD與單用西醫(yī)常規(guī)比較，聯(lián)合組在減少急性加重次數(shù)、提高6 min步行距離（6MWT）、減少咳嗽、咳痰、喘息癥狀積分、提高肺功能、降低圣喬治問卷積分（SGRQ）方面差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;但2組患者在提高治療有效率方面差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在進行敏感性分析后，結果發(fā)生逆轉，則說明效應值敏感性高，穩(wěn)定性差。不良反應方面，未見補肺活血解毒膠囊應用的不良反應報道。結論：補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD的療效優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療。但由于納入研究的質(zhì)量偏低，且缺乏大樣本證據(jù)支持，故臨床上使用該證據(jù)進行決策仍需慎重。

關鍵詞 補肺活血膠囊;慢性阻塞性肺疾病;隨機對照試驗;Meta分析;西藥;研究質(zhì)量;聯(lián)合;有效性

Meta-analysis of Bufei Huoxue Capsules Cooperated with Western Medicine for Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Wang Hailin1，Li Xuanlin1，Liu Ran1，Yu Haibing2，Yu Xueqing1

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Bufei Huoxue Capsules combined with western medicine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods：Computers were searched for Embase，PubMed，Cochrane Library，SinoMed，CNKI，VIP，and WANFANG DATA databases.Randomized controlled trials of Bufei Huoxue Capsules for the treatment of COPD were collected.The time limit for the search was from building database to December 2017.RevMan.5.3 software was used for data analysis，and the quality of evidence was evaluated according to the international evidence evaluation and recommended GRADE criteria.Results：A total of 7 randomized controlled trials were included with 662 patients with COPD.Meta-analysis showed that the combination of Bufei Huoxue capsules and western medicine in the treatment of COPD was associated with a reduction in the number of acute exacerbations，an increase in 6-minute walking distance（6MWT），a reduction in cough，sputum，wheezing symptom scores，and an increase in lungs compared with western medicine alone.There was a statistically significant difference in function and SGRQ scores（P<0.05）; however，there was no significant difference between the 2 groups in improving total effective rate（P>0.05）.After sensitivity analysis，the results were analyzed.A reversal occurred，indicating that the effect had high sensitivity and poor stability.Regarding adverse reactions，no adverse reactions reported by Bufei Huoxue Capsule were reported.Conclusion：Based on the existing clinical evidence，the therapeutic effects of Bufei Huoxue Capsules combined with conventional western medicine treatment of COPD is better than that of western medicine alone.However，due to the low quality of the included studies and the lack of support for large sample evidence，clinical use of this evidence for decision-making still requires caution.0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F

Key Words Bufei Huoxue capsule; Chronic obstructive pulmonary disease; Randomized controlled trial; Meta-analysis; Western medicine; Research quality; Combination use; Effectiveness

中圖分類號：R289.5;R563文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.021

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種常見的、可以預防和治療的肺疾病，本病以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征[1]。每年有超過300萬的患者死于COPD[2]，是全世界慢性致殘和致死的主要原因。全球范圍內(nèi)，COPD的疾病負擔在未來幾十年里還將逐漸增加，其原因是危險因素的持續(xù)暴露和人口的老齡化。慢性阻塞性肺病是一種慢性病，患者在帶病生存的過程中，生命質(zhì)量逐年下降，而COPD單純西醫(yī)治療多是對癥治療，以延長生存時間，雖然在一定程度上減緩了病情惡化，但對提高生命質(zhì)量方面的療效依然有限。COPD多屬于中醫(yī)學中的“肺脹”“咳嗽”等范疇。既往研究表明，中醫(yī)藥治療COPD具有明顯療效。如何合理運用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD，從而提高患者生命質(zhì)量是今后的研究方向。目前，補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD臨床研究較多，但缺乏系統(tǒng)的分析。因此，本研究以補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD臨床療效進行系統(tǒng)評價，希望為臨床補肺活血膠囊治療COPD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

選取檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)（WANFANG DATA）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）;英文數(shù)據(jù)庫Embase，PubMed，Cochrane Library。

1.2 檢索策略

中文檢索詞確定為：補肺活血、COPD、慢性阻塞性肺病、慢性氣道阻塞性疾病、慢性氣道阻塞性肺病;英文檢索詞確定為：bufeihuoxue、COPD、chronic obstructive pulmonary disease。采用主題詞和自由詞相結合的檢索策略，發(fā)表時間確定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月，相關會議論文、學位論文等灰色文獻亦在檢索范圍內(nèi)。

1.3 納入標準

1）隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），無論是否采用盲法，語言不限。2）研究對象為COPD患者。診斷標準參考中華醫(yī)學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007年修訂版）;3）觀察組為補肺活血膠囊（劑量、用法及療程不限）聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，對照組和觀察組的基礎治療均一致。

1.4 排除標準

1）重復發(fā)表的研究;2）普通綜述、動物實驗、系統(tǒng)評價及合并其他疾病的文獻;3）數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的研究;4）非隨機臨床對照試驗。

1.5 資料提取

由2位研究員嚴格依照納入標準、排除標準獨立篩選文獻，然后交叉核對，意見不一致時通過組內(nèi)討論或者根據(jù)第3位研究員討論解決，并最終確定納入文獻。制定“文獻信息提取表”，提取內(nèi)容包括：納入文獻的基本信息、干預措施、療效評價標準、方法學質(zhì)量評價及結局指標。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用Revman 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比（Relative Risk，RR）和95%置信區(qū)間（95% Confidence Interval，95%CI）為療效分析統(tǒng)計量;連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean Differences，MD）和95% CI作為療效統(tǒng)計量。由于納入文獻的患者來源不同，西醫(yī)常規(guī)治療方法不一，考慮臨床異質(zhì)性較大，故均采隨機效應模型進行分析。對臨床異質(zhì)性來源進行敏感性分析，采用以下3種方法：1）去除權重較大的研究;2）逐一排除納入研究，進行重新分析;3）改變合并效應模型，觀察效應值和P變化。若異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時放棄Meta分析，僅進行描述性分析。若研究數(shù)≥10篇的指標進行漏斗圖分析，以檢測是否有發(fā)表偏倚的可能。參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價工具。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出相關文獻294篇，排除重復文獻144篇，閱讀文題、摘要及進一步閱讀全文后，對照納入與排除標準，最終納入文獻7篇，均為中文文獻。納入文獻的篩選流程見圖1。

2.2 納入研究

納入7篇文獻的研究均在中國進行，共納入患者662例，其中觀察組337例，對照組325例。最小樣本量30例，最大樣本量60例。年齡42～78歲。7篇文獻中觀察組均為補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;對照組均為西醫(yī)常規(guī)治療，西醫(yī)常規(guī)治療多以噻托溴銨吸入粉霧劑、布地奈德福莫特羅、沙美特羅氟替卡松、氨茶堿片、沙丁胺醇氣霧劑、鹽酸氨溴索片、氧療等為主。療程多為3個月。有4篇未報告不良反應，其余3篇文獻均無任何不良反應。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

在納入的7項[3-9]研究中，均提到“隨機”字樣，其中5項研究按隨機數(shù)字表法分配[3，5-6，8-9]，所有研究均描述基線可比性，擬觀察指標在結果部分均有報告，但都未提及盲法、分配隱藏，意向性分析。見圖2。

2.4 結局指標

6 min步行距離、急性加重次數(shù)、圣喬治問卷、治療有效率、肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1%）、咳嗽、咳痰、喘息癥狀積分。0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F

2.4.1 6 min步行距離 2項研究報告了6 min步行距離[6，8]，分析顯示2項研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較大（P<0.001，I2=94%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=83.38，95% CI（62.85，103.90）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖3。

2.4.2 急性加重次數(shù) 3項研究報告了急性加重次數(shù)[3，6，9]，分析顯示3項研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.80，I2=0%），采用隨機效應模型進行Meta分析。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-1.40，95%CI（-1.58，-1.23）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖4。

2.4.3 圣喬治問卷 2項研究報告了圣喬治問卷[3，8]，分析顯示2項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-14.15，95%CI（-16.66，-11.63）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖5。

2.4.4 治療有效率 3項[3，5，8]研究報告了治療有效率，分析顯示3項研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02，I2=75%），采用隨機效應模型進行Meta分析。由于統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，1）去除權重較大的研究[8]，P=0.33;2）逐一進行排除，重新分析。排除文獻[5]，P=0.36;排除文獻[3]，P=0.01;3）重新組合效應模型，西醫(yī)干預措施有區(qū)別，無法重新組合。排除文獻[3]時，P<0.05，結果發(fā)生逆轉，則說明效應值敏感性高，穩(wěn)定性差，結果不可靠。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的FEV1/FVC與單用西醫(yī)常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.09）。見圖6。

2.4.5 FEV1分析 3項研究報告了FEV1%，分析顯示3項研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.13，I2=51%）[3-4，9]，采用隨機效應模型進行Meta分析。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=5.02，95% CI（2.78，7.25）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖7。

2.4.6 FVC分析 3項研究報告了FVC[4，6-7]，分析顯示3項研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.56，I2=0%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)優(yōu)治療于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=0.49，95% CI（0.41，0.57）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖8。

2.4.7 FEV1/FVC分析 3項[3-4，9]研究報告了FEV1/FVC，3項研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001，I2=92%），采用隨機效應模型進行Meta分析。由于統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，進行敏感性分析，1）去除權重較大的研究[4]，P=0.03;2）逐一進行排除，重新分析，結果示：排除文獻[3]，P=0.004;排除文獻[9]，P=0.16;3）重新組合效應模型，西醫(yī)干預措施有區(qū)別，無法重新組合。排除文獻[9]時，P>0.05，結果發(fā)生逆轉，則說明效應值敏感性高，穩(wěn)定性差，結果不可靠。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=7.37，95% CI（1.37，13.37）]，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02）。見圖9。

2.4.8 FEV1分析 5項研究報告了FEV1[3-4，6-7，9]，分析顯示5項研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02，I2=64%），采用隨機效應模型進行Meta分析。由于統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，1）去除權重較大的研究[9]，P=0.005;2）逐一進行排除，重新分析，排除文獻[7]，P<0.000 1;排除文獻[4]，P=0.001;排除文獻[6]，P=0.003;排除文獻[3]，P=0.000 4;3）重新組合效應模型，西醫(yī)干預措施有區(qū)別，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），無法重新組合。說明效應值敏感性低，具有良好的穩(wěn)定性和可靠性。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=0.21，95% CI（0.10，0.33）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖10。

2.4.9 咳嗽癥狀積分分析 2項研究報告了咳嗽癥狀積分[7-8]，分析顯示2項研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.33，I2=0%），采用隨機效應模型進行Meta分析。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-0.62，95% CI（-0.75，-0.49）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖11。

2.4.10 咳痰癥狀積分分析 1項研究報告了咳痰癥狀積分[7]，補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-0.90，95% CI（-1.01，-0.79）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖12。

2.4.11 喘息癥狀積分分析 2項研究報告了喘息癥狀積分[7-8]，分析顯示2項研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.19，I2=41%），采用隨機效應模型進行Meta分析。補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-0.79，95% CI（-1.11，-0.48）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖13。

2.4.12 不良反應 納入的7篇文獻中，其中3篇報道了服用補肺活血膠囊后無任何不良反應[3-4，8]，4篇未報告服用補肺活血膠囊不良反應[5-7，9]。

3 討論

慢性阻塞性肺病的主要臨床癥狀是咳嗽、咳痰，喘息，密切相關臟腑為肺、脾、腎3臟，肺為氣之主，脾為氣之源，腎為氣之根，中醫(yī)認為本病為肺，脾，腎等多臟同病，本虛標實，虛實夾雜，血瘀是COPD主要病機也是重要兼證[10]?！兜は姆āた人浴吩疲骸胺蚊浂?，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病”。閆香桂等[11]認為肺氣虛是COPD病機本源、脾腎虧虛是該病進展的關鍵，此外痰濁、血瘀貫穿COPD整個病程。馬嘯等[12]認為肺腎氣虛是其根本原因;瘀血和痰飲是COPD的2個病理產(chǎn)物;而COPD的主要病理過程即肺腎氣虛，痰瘀損傷肺絡。有學者認為肺、脾、腎3臟虧虛為內(nèi)在根本，外感六淫為COPD急性加重的重要因素，久病痰瘀，耗損正氣是COPD反復發(fā)作原因所在[13]。也有學者表示0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F

COPD內(nèi)在之根源為肺脾腎之氣虧虛，痰瘀互結為標實，相互影響[14]。又有學者認為從腎論治，并貫穿COPD治療始終，臨床收益頗豐[15]。

總之，雖不同醫(yī)家對肺脹的病因病機認識不同，但總括起來不外乎：虛實夾雜，氣虛為主，久病入絡、兼有血瘀、痰飲等產(chǎn)物，益氣、補虛、活血、通絡、化痰等是治療肺脹的重要治法。

在病因病機指導下的臨床施治，在不同醫(yī)家的譴方用藥思想中找到相同之處。研究總結張念志教授多年臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)[16]，通過運用益氣活血化痰法，在臨床中根據(jù)此法隨證加減，效果顯著。龍壽洪[17]臨床觀察48例肺脹患者，發(fā)現(xiàn)運用益氣活血化痰法觀察組的治療有效率高于常規(guī)治療的對照組（P<0.05）。有臨床經(jīng)驗表明活血化痰法應貫穿肺脹治療的始終[18]。李玲[19]研究發(fā)現(xiàn)針對肺腎氣虛證的COPD患者，益氣活血化痰法可降低患者炎性反應遞質(zhì)水平及改善臨床癥狀。王娟等[20]總結名家經(jīng)驗，指出補益肺腎法也是治療肺脹的一個重要治法，且臨床效果顯著。有醫(yī)者從肺脾腎3臟著手，臨床所用補虛藥比例高達52%[21]。汪輝[22]研究結果表明，針對肺腎兩虛證的肺脹患者，采用補益肺腎法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)的觀察組效果優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)的對照組。肖俊杰[23]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)聯(lián)合補肺益腎、祛痰化瘀方能有效提高有效率，改善患者的生命質(zhì)量?？傊?，不同醫(yī)家雖具體治法有所不同，但總的治療思路與原則仍不外乎，益氣活血，補虛通絡化痰。

在中醫(yī)理論指導下的補肺活血膠囊以益氣活血、補肺固腎益心為治則，兼具祛余邪之功效，其黃芪補脾肺之氣，赤芍活血化瘀，補骨脂溫腎納氣[24]?，F(xiàn)代藥理認為：黃芪含有的黃芪甲苷具有免疫調(diào)節(jié)，改善肺部缺血再灌注等作用[25]。此外黃芪還有降低血小板黏附，控制血栓形成，改善血流動力學的作用[26]。補骨脂辛溫，入脾、腎經(jīng)，所含補骨脂素能增加冠狀動脈及末梢血管的血流量及具有性激素樣作用，尤其適用于腎虛不納氣的咳喘[27]。赤芍其所含有效成分能改善改善肺血流，降低肺動脈壓、改善心功能[28]，同時具有抗凝、改善循環(huán)及保護心肌細胞的功用。3藥合用，共奏補肺健脾溫腎、化瘀納氣平喘之功。

我們從循證醫(yī)學的角度對補肺活血膠囊臨床療效進行Meta分析結果顯示：補肺活血膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD在降低臨床癥狀積分、減少急性加重次數(shù)、提高6 min步行距離等方面均比單用西醫(yī)常規(guī)治療療效更佳。但在提高治療有效率方面無優(yōu)勢，在提高FEV1/FVC方面，由于敏感性高，結果不可靠。臨床應用時仍需慎重，在不良反應方面，未見補肺活血膠囊不良反應的報道。

本研究的局限性在于：納入的7個研究質(zhì)量都不高。只有5篇提及具體隨機方法，2篇文獻未提及隨機分組的方法，所有隨機對照試驗均未提及分配隱藏及盲法，存在較高的偏倚風險;因此需要開展更多設計嚴謹、規(guī)范、高質(zhì)量的多中心隨機臨床試驗研究來進一步驗證其臨床療效。

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（2018-07-09收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81473799）作者簡介：王海琳（1992.07—），女，碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病，E-mail：15538225235@163.com通信作者：余學慶（1970.06—），男，博士，教授，研究方向：中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病，E-mail：yxqshi@163.com0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F