李煜 郭艷紅 楊麗娟

摘要?目的：探究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森認(rèn)知及步態(tài)影響性。方法：選取2014年1月至2018年1月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院安寧分院收治符合納入條件帕金森患者82例作為研究對象，按照就診順序編號隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組41例。對照組常規(guī)治療，觀察組加用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，均治療4周。觀察2組治療前、完成治療后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應(yīng)因子、步態(tài)、認(rèn)知功能、帕金森統(tǒng)一評分量表（UPDRS）、計(jì)時(shí)運(yùn)動、折返運(yùn)動變化并比較;完成治療后進(jìn)行療效比較。結(jié)果：1）完成治療后2組C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組DA、Ach、5-HT較對照組顯著升高，CRP、TNF-α顯著下降（P<0.05）。2）完成治療后2組步長、步速、轉(zhuǎn)身角速度、Berg評分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組（P<0.05）。3）完成治療后2組重組人帕金森病蛋白7（PARK7）較治療前均顯著下降，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組MoCA、MMSE顯著高于對照組，PARK7顯著低于對照組（P<0.05）。4）完成治療后觀察組精神行為情緒、日常生活活動、運(yùn)動功能、折返運(yùn)動、總分較治療前均顯著下降;計(jì)時(shí)運(yùn)動較治療前均顯著升高（P<0.05）;對照組治療前、完成治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;完成治療后觀察組計(jì)時(shí)運(yùn)動顯著高于對照組，余均顯著低于對照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能通過提高PD神經(jīng)元遞質(zhì)，抑制炎性反應(yīng)，從而改善認(rèn)知功能和促進(jìn)步態(tài)平衡。

關(guān)鍵詞?重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;帕金森;認(rèn)知功能;步態(tài);神經(jīng)遞質(zhì);炎性反應(yīng)因子;重組人帕金森病蛋白7;評分量表;療效

Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Gait in Parkinson′s Patients

Li Yu，Guo Yanhong，Yang Lijuan

（Department of Neurology，People′s Liberation Army Joint Service Support Unit 940 Hospital Anning Branch，Lanzhou 730070，China）

Abstract?Objective：To explore the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on Parkinson′s cognition and gait.Methods：A total of 82 patients with Parkinson′s disease who met the inclusion criteria were enrolled in People′s Liberation Army Joint Service Support Unit 940 Hospital Anning Branch from January 2014 to January 2018.They were randomly divided into a control group（41 cases）and an observation group（41 cases）.The control group received routine treatment，and the observation group received repetitive transcranial magnetic stimulation for 4 weeks.The changes of neurotransmitters，inflammatory factors，gait，cognitive function，Parkinson′s Unified Score Scale（UPDRS），chronomotor and reentry motor before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.Results：1）After treatment，the levels of CRP and TNF-a in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）.After treatment，the levels of DA，Ach and 5-HT in the observation group were significantly increased than those before treatment（P<0.05），while those in the control group were not significantly different（P>0.05）.After treatment，DA，Ach and 5-HT in the observation group were significantly increased than those before treatment（P<0.05），while DA，Ach and 5-HT in the control group were not significantly different（P>0.05）.HT increased significantly and CRP and TNF-alpha decreased significantly compared with the control group（P<0.05）.2）After treatment，the step length，step speed，turning angle speed and Berg score of the 2 groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05），and the above indexes of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.3）Recombinant human Parkinson′s disease protein 7（PARK7）in both groups decreased significantly after treatment，and Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）and Simple Mental State Scale（MMSE）increased significantly after treatment（P<0.05）.MoCA and MMSE in the observation group were significantly higher than those in the control group after treatment，and PARK7 was significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After completion of treatment，the observation group′s mental and behavioral mood，daily life activities，motor function，return movement，total scores were significantly decreased than before treatment，and the time movement was significantly higher than before treatment（P<0.05）.There was no significant difference between the control group and the control group before and after completion of treatment（P>0.05）.After completion of treatment，the observation group′s time movement was significantly higher than that of the control group，and the rest were significantly lower than that of the control group（P<0.05）.After the completion of treatment，the marked efficiency and total efficiency of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Repeated transcranial magnetic stimulation can improve cognitive function and promote gait balance by increasing neurotransmitters of PD and inhibiting inflammation.

Key Words?Repeated transcranial magnetic stimulation; Parkinson′s; Cognitive function; Gait; Neurotransmitters; Inflammatory factors; Recombinant human Parkinson′s disease protein 7; Score scale; Therapeutic effect

中圖分類號：R245文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.065

帕金森病（Parkinson′s Disease，PD）是一種臨床異質(zhì)性較明顯疾病，是繼癡呆后第2大常見慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動作遲緩、姿勢步態(tài)異常。流行病學(xué)調(diào)查顯示，<45歲PD發(fā)病率1.3人/10萬，60歲以上PD發(fā)病率100人/10萬，而>80歲PD患病率達(dá)4%[1]。PD帶來了嚴(yán)重健康問題、經(jīng)濟(jì)影響和社會負(fù)擔(dān)。PD病理特征主要是基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元以及其他含有色素的神經(jīng)元大量變性丟失，促使黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)受損。在治療上目前尚無特異性方法，聯(lián)合用藥是目前最有效治療方案，左旋多巴、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺等，雖然能改善患者生命質(zhì)量，但長期使用出現(xiàn)耐藥性，且不良反應(yīng)增加。而手術(shù)治療創(chuàng)傷大、潛在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性高。經(jīng)顱磁刺激作為一種非侵襲性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過磁場誘導(dǎo)周圍遞質(zhì)產(chǎn)生電流而興奮神經(jīng)組織，對神經(jīng)系統(tǒng)能影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，改變腦區(qū)之間功能連接、通過調(diào)節(jié)突觸可塑性增加療效，且其無痛無創(chuàng)、操作簡單安全，已經(jīng)成為常用診斷治療技術(shù)。重復(fù)TMS是一種新神經(jīng)電生理技術(shù)，能實(shí)現(xiàn)皮層功能區(qū)域性重建，重塑皮層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。能改善記憶力、學(xué)習(xí)能力和執(zhí)行功能[2]。本次研究采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療PD取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2014年1月至2018年1月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院安寧分院收治符合納入條件帕金森患者82例作為研究對象，按照就診順序編號隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組41例。2組患者年齡、性別、病程、UPDRS、功能性步態(tài)評價(jià)（FGA）、H-Y分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)實(shí)施[倫理審批號：2014（倫）審第1號]。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?PD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《帕金森病臨床新技術(shù)》進(jìn)行，即存在運(yùn)動遲緩，隨意運(yùn)動，進(jìn)行性言語和重復(fù)動作幅度變小，且存在肌強(qiáng)直、4～6 Hz靜止性震顫、姿勢不穩(wěn)，非視覺、前庭功能、小腦和本體視覺障礙引起[3]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡>18歲;3）依從性好，能配合治療;4）精神智能正常，能配合完成行為學(xué)測試和經(jīng)顱磁刺激干預(yù);5）有正常視力、聽力和語言表達(dá)理解能力;6）近期未經(jīng)歷過精神創(chuàng)傷和較大生活變故。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）有植入物、如心臟起搏器、金屬假牙等;2）存在腦梗死、腦出血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史;3）存在有癲癇或既往有癲癇性發(fā)作;4）合并嚴(yán)重軀體性疾病如肝腎功能衰竭等;5）有藥物濫用或吸毒史，妊娠或哺乳期婦女。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6?治療方法?對照組予常規(guī)抗抑郁藥物，如左旋多巴片（上海福達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020888）等，配合認(rèn)知療法，共連續(xù)治療4周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。采用英國Magstic公司生產(chǎn)的RAPID2型經(jīng)顱磁刺激儀，頻率為5 Hz，磁刺激部位為雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激時(shí)間設(shè)置為2 s，間隔20 s，刺激強(qiáng)度為80%，給予60個(gè)序列/d，每日總刺激量設(shè)置為600脈沖，治療5 d/周，1次/d，連續(xù)治療4周。

1.7?觀察指標(biāo)

觀察2組治療前、完成治療后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應(yīng)、步態(tài)相關(guān)指標(biāo)和認(rèn)知功能指標(biāo)的變化，以及UPDRS、計(jì)時(shí)運(yùn)動、折返運(yùn)動等變化情況，完成治療后進(jìn)行療效比較。

1.7.1?2組患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和炎性反應(yīng)指標(biāo)比較?觀察2組治療前、完成治療后DA、Ach、5-HT、CRP、TNF-α變化并比較。空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，酶標(biāo)儀由上海迪盼生物科技有限公司提供，規(guī)格型號：800TS[4]。

1.7.2?2組患者步態(tài)指標(biāo)評價(jià)?觀察2組治療前、完成治療后步態(tài)指標(biāo)變化并比較。步長為10 m直線距離所行走的步長;步速為總距離10 m行走時(shí)平均步速;轉(zhuǎn)身角速度為360°/2次轉(zhuǎn)身時(shí)間。平衡量表評分（Berg評分）是從站立、支撐、轉(zhuǎn)移等14項(xiàng)組成，每個(gè)項(xiàng)目為0～4分，共14個(gè)項(xiàng)目，總分56分，分?jǐn)?shù)越高則平衡能力越好[5]。

1.7.3?2組患者認(rèn)知功能指標(biāo)比較?觀察2組治療前、完成治療后認(rèn)知功能變化并比較。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）包括記憶、語言、定向力、執(zhí)行功能、試結(jié)構(gòu)技能、注意與集中、抽象思維共11項(xiàng)組成，總分30分，≥26分為正常。簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）則由記憶力、計(jì)算力、定向力、注意力、回憶能力、語言能力等組成，滿分30分，小學(xué)≤17分、中學(xué)及以上學(xué)歷≤24分為認(rèn)知功能缺損。重組人帕金森病蛋白7（PARK7）則空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測[6]。

1.7.4?2組患者相關(guān)評分比較?觀察2組治療前、完成治療后UPDRS、計(jì)時(shí)運(yùn)動、折返運(yùn)動變化并比較。UPDRS由精神行為情緒、日常生活活動、運(yùn)動功能等組成;計(jì)時(shí)運(yùn)動試驗(yàn)則令患者用食指以最塊速度反復(fù)敲擊桌面相距24 cm 2個(gè)固定點(diǎn)，記錄1 min所按次數(shù)，取2次平均值;折返運(yùn)動即從起身、行走、轉(zhuǎn)身到重新坐下所需時(shí)間[7]。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?療效顯效：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%;有效為癥狀體征改善，證候積分減少50%～89%;無效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者[8]。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，進(jìn)行t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和炎性反應(yīng)指標(biāo)比較完成治療后2組CRP、TNF-α較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組DA、Ach、5-HT較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組DA、Ach、5-HT較對照組顯著升高，CRP、TNF-α顯著下降（P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者步態(tài)指標(biāo)比較?完成治療后2組步長、步速、轉(zhuǎn)身角速度、Berg評分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者認(rèn)知功能指標(biāo)比較?完成治療后2組PARK7較治療前均顯著下降，MoCA、MMSE較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組MoCA、MMSE顯著高于對照組，PARK7顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者相關(guān)評分比較?完成治療后觀察組精神行為情緒、日常生活活動、運(yùn)動功能、折返運(yùn)動、總分較治療前均顯著下降，計(jì)時(shí)運(yùn)動較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組治療前、完成治療后比較則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）完成治療后觀察組計(jì)時(shí)運(yùn)動顯著高于對照組，余均顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者療效比較?完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3?討論

PD是神經(jīng)內(nèi)科常見病和多發(fā)病，目前研究認(rèn)為其和遺傳、年齡、環(huán)境、氧化應(yīng)激反應(yīng)等均有關(guān)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為黑質(zhì)腦細(xì)胞和大腦基節(jié)神經(jīng)元退化，導(dǎo)致膽堿和多巴胺分泌不足，引起機(jī)體各項(xiàng)活動障礙有關(guān)[9]。同時(shí)慢性炎性反應(yīng)會誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，破壞血-腦屏障，增加血-腦屏障通透性，促進(jìn)免疫細(xì)胞進(jìn)入腦組織，激活淋巴細(xì)胞。研究[10]認(rèn)為，TNF-α、CRP等炎性反應(yīng)細(xì)胞參與多巴胺能神經(jīng)元丟失和變形過程，故抑制炎性反應(yīng)就能提高神經(jīng)元通透性，能恢復(fù)PD運(yùn)動癥狀和認(rèn)知功能。

經(jīng)顱磁刺激是一種無創(chuàng)性神經(jīng)刺激技術(shù)，提高快速變換磁場在大腦中引起電流，能促使神經(jīng)元去極化，調(diào)控皮質(zhì)興奮性，其能引起神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，連接腦區(qū)功能，調(diào)節(jié)突觸可塑性。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建，皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)能更加系統(tǒng)化[11-12]。報(bào)道[13]稱，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能抑制腦其他區(qū)域活動，促進(jìn)局部活動，能改善腦組織能量代謝，減少腦細(xì)胞凋亡，增加突觸傳遞，增加褪黑素、DA、5-HT、Ach等神經(jīng)遞質(zhì)分泌釋放，從而改善認(rèn)知功能。研究認(rèn)為，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能增加ATP，產(chǎn)生磷酸戊糖等核酸合成原料增多，促進(jìn)腦卒中對葡萄糖攝取、利用，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，改善認(rèn)知功能。炎性反應(yīng)因子和PD緊密相關(guān)，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活會導(dǎo)致CRP升高，TNF-α是炎性反應(yīng)和損傷過程重要遞質(zhì)，血清細(xì)胞因子升高則機(jī)體免疫失調(diào)，TNF-α水平增加和小膠質(zhì)細(xì)胞升高有關(guān)[14]，結(jié)果顯示，經(jīng)顱磁刺激后在TNF-α、CRP均顯著下降，這說明該方法能抑制炎性反應(yīng)，從而改善神經(jīng)元恢復(fù)。報(bào)道稱，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能提高神經(jīng)元興奮性，降低突觸傳導(dǎo)閾值，促使受抑制狀態(tài)神經(jīng)元突觸激活，受損神經(jīng)通路得到重建和再生，同時(shí)磁刺激能上調(diào)神經(jīng)生長因子釋放，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長，改善神經(jīng)突觸功能，抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放，減輕細(xì)胞毒性作用[15]。研究[16]稱，DA通路激活是PD治療效應(yīng)主要機(jī)制，因額葉皮質(zhì)神經(jīng)元有神經(jīng)纖維投影到黑質(zhì)中，而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激則能加強(qiáng)DA神經(jīng)元激活，且其不僅促進(jìn)周圍神經(jīng)生長外，也能通過軀體方式影響中樞神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)神經(jīng)生長釋放。且局部磁刺激能通過對神經(jīng)膜除極化達(dá)到鈣內(nèi)流、同時(shí)電磁場能促進(jìn)細(xì)胞形態(tài)、DNA等合成[17]。

PARK7是PD早期常染色體隱性基因，可有效抗氧化應(yīng)激，發(fā)揮蛋白水解酶作用，而PARK7作為氧化應(yīng)激傳感器，能保護(hù)神經(jīng)元不受氧化應(yīng)激損害，是反映治療后神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷程度重要指標(biāo)[18]。UPDRS是評估PD病情嚴(yán)重程度敏感指標(biāo)，結(jié)果顯示，經(jīng)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激后，患者能改善大腦皮質(zhì)興奮性，故臨床癥狀改善早期徹底，同時(shí)在折返、計(jì)時(shí)運(yùn)動上有顯著改善，該試驗(yàn)要求受試者完成動作靈活性，有良好視覺動作協(xié)調(diào)性，而折返運(yùn)動是反映下肢運(yùn)動靈活性和軀體協(xié)調(diào)性的實(shí)驗(yàn)，其是評價(jià)PD患者恢復(fù)良好指標(biāo)，能反映機(jī)體協(xié)調(diào)性和靈活性[19]。

結(jié)果顯示，經(jīng)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激PD患者后，精神行為情緒、日常生活活動、運(yùn)動功能、折返運(yùn)動較治療前均顯著下降，計(jì)時(shí)運(yùn)動較治療前均顯著升高，同時(shí)MoCA、MMSE均顯著升高，這說明該方能改善患者肢體功能，恢復(fù)平衡狀態(tài)[20]，故在步長、步速上明顯提高，同時(shí)其療效顯著，可作為PD患者長期康復(fù)方案之一。

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（2019-01-26收稿?責(zé)任編輯：王明）