劉亞梅 徐江 李曉蕓

摘要?目的：探討?zhàn)B腦通絡湯聯合氯吡格雷對缺血性腦卒中患者神經功能的影響及可能機制。方法：選取2016年9月至2018年7月秦皇島市骨科醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者94例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組47例。對照組接受氯吡格雷治療，觀察組接受養(yǎng)腦通絡湯聯合氯吡格雷治療，持續(xù)4周后評估療效。比較2組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIJSS）評分值、中醫(yī)證候積分、血清神經損傷相關指標[神經元特異性醇化酶（NSE）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）]及炎性反應因子[白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉化生長因子β（TGF-β）]、氧化應激指標[過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）、丙二醛（MDA）]含量的差異。結果：治療后，觀察組治療后NIJSS評分值低于對照組;頭痛、口舌歪斜、言語謇澀、肢體疼痛、氣短乏力的評分值低于對照組;血清中NSE、GFAP、S100B的含量低于對照組（P<0.05）。觀察組血清中IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量低于對照組，TGF-β的含量高于對照組;CAT、GSHPx的含量高于對照組，MDA的含量低于對照組（P<0.05）。2組患者藥物不良反應發(fā)生率間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：養(yǎng)腦通絡湯可減輕缺血性腦卒中患者的神經功能缺損，機制可能與其減輕機體炎性反應應激反應相關。

關鍵詞?缺血性腦卒中;養(yǎng)腦通絡湯;氯吡格雷;NIJSS;神經功能;炎性反應;氧化應激;藥物不良反應

Effects of Yangnao Tongluo Decoction and Clopidogrel on Neurological Function in Patients with Ischemic Stroke and Its Mechanisms

Liu Yamei1， Xu Jiang1， Li Xiaoyun2

（1 The Second Department of Internal Medicine， Qinhuangdao Orthopedics Hospital， Qinhuangdao 066000， China; 2 Department of Pulmonary Disease， Third Hospital of Qinhuangdao City， Qinhuangdao 066000， China）

Abstract?Objective：To investigate the effects of Yangnao Tongluo Decoction combined with clopidogrel on neurological function in patients with ischemic stroke and its possible mechanism.Methods：A total of 94 cases of ischemic stroke patients treated in Qinhuangdao Orthopedics Hospital during September 2016 to July 2018 were randomly divided into a control group and an observation group， with 47 cases in each group.Patients in control group were treated with clopidogrel and those in the observation group were treated with Yangnao Tongluo Decoction and clopidogrel.The efficacy was evaluated after 4 weeks.The NIJSS score， TCM syndromes score， serum neuronal injury related indicators [Neuron Specific Alcoholase（NSE）， Glial Fibrillary Acidic Protein（GFAP）， S100B Protein（S100B）] and inflammatory factors [Interleukin-1 beta（IL-1 beta）， interleukin-6（IL-6）， intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1）， transforming growth factor beta（TGF-beta）]， indicators of oxidative stress [catalase（CAT）， glutathione peroxidase（GSHPx）， malondialdehyde（MDA）] were compared between the 2 groups.Results：After treatment， the NIJSS score of the observation group was lower than that of control group; scores of headache， tongue deviation， speech astringency， limb pain， shortness of breath and fatigue were lower than those of control group; serum contents of NSE， GFAP and S100B were lower than those of control group（P<0.05）.Serum contents of IL-1β， IL-6 and ICAM-1 in the observation group were lower than those in control group， and TGF-β was higher than that in control group; serum contents of CAT and GSHPx were higher than those in control group， and the contents of MDA were lower than those in control group（P<0.05）.There were no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Yangnao Tongluo Decoction can alleviate the neurological deficit of ischemic stroke patients.The mechanism may be related to its alleviation of inflammatory stress.

Key Words?Ischemic stroke; Yangnao Tongluo Decoction; Clopidogrel; NIJSS; Neural function; Inflammatory reaction; Oxidative stress; Adverse drug reactions

中圖分類號：R255.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.037

缺血性腦卒中是由腦供血動脈狹窄、閉塞等導致腦組織壞死，西醫(yī)治療該病以降壓、調節(jié)血脂血糖、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經為主，氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，通過抗血小板聚集作用而優(yōu)化腦循環(huán)、改善腦卒中病情[1-2]。中醫(yī)治療缺血性腦卒中也有悠久歷史，將其歸于“中風”范疇，治療以熄風化痰、活血通絡為原則，養(yǎng)腦通絡湯是具有開竅化痰作用的中藥湯劑、已經在慢性腦供血不足腎虛血瘀型患者的治療中發(fā)揮積極作用[3]，文中將該藥用于本院缺血性腦卒中患者中、探討其對患者神經功能損傷的作用及可能的作用機制，旨在為此類患者的日后治療方案制定提供新思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年9月至2018年7月秦皇島市骨科醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者94例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組47例。對照組中男25例，女22例，年齡52～73歲，平均年齡（65.48±11.09）歲，合并高血壓39例、糖尿病20例、高脂血癥43例;觀察組中男26例，女21例，年齡50～74歲，平均年齡（65.78±10.36）歲，合并高血壓41例、糖尿病22例、高脂血癥41例。2組患者的性別、年齡、并發(fā)癥分布差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究計劃書獲本院倫理委員會審核批準（倫理審批號：206092301）。

1.2?納入標準?1）經頭顱CT確診缺血性腦卒中;2）首次發(fā)病及確診、未經其他治療;3）心肝腎功能基本正常;4）入院前認知功能正常;5）直系親屬簽署知情同意書。

1.3?排除標準?1）入院后短時間內死亡病例;2）治療藥物嚴重過敏者;3）既往腦外傷、腦腫瘤、腦出血病史;4）合并活動性感染。

1.4?治療方法?2組患者均接受降壓、調節(jié)血脂血糖、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經等常規(guī)治療。對照組患者在常規(guī)治療基礎上加入氯吡格雷，具體如下：硫酸氯吡格雷（樂普藥業(yè)股份有限公司，生產批號20170119）75 mg，口服，2片/次，1次/d，持續(xù)治療4周后評估療效。觀察組患者在常規(guī)治療基礎上接受養(yǎng)腦通絡湯聯合氯吡格雷治療，具體如下：養(yǎng)腦通絡湯，每日1劑，水煎至400 mL，早晚頓服，持續(xù)治療4周后評估療效。養(yǎng)腦通絡湯具體組成包括水蛭6 g，生地黃、巴戟天、肉蓯蓉、山萸肉、女貞子各10 g，天麻、丹參各15 g。

1.5?觀察指標

1）神經功能指標：治療前后均采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIJSS）[4]測定2組患者的神經功能缺損程度，分值越高、神經缺失越嚴重;評價其中醫(yī)證候積分變化情況，主癥頭痛、口舌歪斜、言語謇澀，次癥肢體疼痛、氣短乏力，主癥0～6分、次癥0～3分，分值越高、證候越重。同時留取外周靜脈血標本，分離血清后采用酶聯免疫吸附法測定其中神經損傷相關指標的含量，包括神經元特異性醇化酶（NSE）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）。

2）中醫(yī)證候積分比較。3）炎性反應應激指標：治療前后同樣獲取2組患者的血清標本，采用酶聯免疫吸附法測定炎性反應因子：白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉化生長因子β（TGF-β）。4）氧化應激指標：過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）、丙二醛（MDA）的含量。5）藥物不良反應：用藥期間，記錄藥物不良反應的發(fā)生情況，主要包括惡心嘔吐、腹瀉便秘、皮疹、頭暈頭痛、肝腎功能損傷。

1.6?統(tǒng)計學方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，NIJSS評分值、中醫(yī)證候積分、血清神經損傷相關指標、炎性反應因子、氧化應激指標屬于計量資料，藥物不良反應發(fā)生率屬于計數資料。2組患者間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?NIJSS評分比較?2組患者治療前NIJSS評分值的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后NIJSS評分值均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后NIJSS評分值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2?中醫(yī)證候積分比較?2組患者治療前頭痛、口舌歪斜、言語謇澀、肢體疼痛、氣短乏力等中醫(yī)證候積分值的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后上述證候積分值均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后上述證候積分值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3?血清神經損傷相關指標?2組患者治療前血清中NSE、GFAP、S100B含量的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后上述指標含量均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后上述指標含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4?炎性反應因子比較?2組患者治療前血清中IL-1β、IL-6、ICAM-1、TGF-β含量的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量低于治療前，TGF-β的含量高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后上述指標含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5?氧化應激指標比較?2組患者治療前血清中CAT、GSHPx、MDA含量的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后CAT、GSHPx的含量高于治療前，MDA的含量低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療后上述指標含量的變化幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6?藥物不良反應發(fā)生率比較?2組患者藥物不良反應發(fā)生率間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

3?討論

缺血性腦卒中病位在腦，病機為痰濁內生、脾失健運、氣不化津、聚濕生痰、瘀滯脈絡、清竅被蒙，或情志過極致肝氣郁滯，血行不暢、上于腦絡，患者多年老，正氣衰弱且血行不暢、腦脈瘀阻[5-6]。綜上所述，氣虛血瘀、腦絡瘀阻是缺血性腦卒中發(fā)生的根本原因，治療以熄風化痰、活血通絡為主。中藥湯劑具有多靶點、多途徑的治療優(yōu)點，與西醫(yī)配伍應用對擴大疾病療效具有積極作用。

養(yǎng)腦通絡湯是根據古方及現代藥理學研究而得的經驗方，由水蛭、生地黃、巴戟天、肉蓯蓉、山萸肉、女貞子、天麻、丹參等中成藥物制成[7]，其中水蛭破血通經、逐瘀消癥;生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;巴戟天降壓、強健筋骨、補腎壯陽;肉蓯蓉補腎陽、益精血;山萸肉補肝腎、澀精氣、固虛脫;女貞子滋補肝腎、明目烏發(fā);天麻息風止痙，平肝潛陽，祛風通絡;丹參活血祛瘀、通經止痛，諸藥共奏滋腎陰、補腎陽、開竅化痰之功效[8-9]?，F代藥理學證實，養(yǎng)腦通絡湯中的天麻具有神經保護作用，丹參可擴血管、改善微循環(huán)，水蛭可抑制血小板聚集，山萸肉具有雙相調節(jié)血糖作用，巴戟天具有降壓作用，肉蓯蓉抗動脈粥樣硬化。文中將養(yǎng)腦通絡湯加入缺血性腦卒中患者的整體治療中，發(fā)現觀察組患者的NIJSS評分值較治療前明顯下降，且進一步低于對照組治療后，從整體上說明該方劑有助于減輕缺血性腦卒中患者的腦損傷程度，觀察組患者治療后中醫(yī)證候積分大幅減少這一現狀也證實養(yǎng)腦通絡湯的這一作用。血清中存在較多反映神經功能損傷程度的指標，包括NSE、GFAP、S100B等，均與腦損傷發(fā)生后大量釋放入血，且血清含量與損傷嚴重程度呈正相關[10-12]。文中觀察組治療后上述血清神經損傷指標含量均下降，且下降幅度大于對照組，進一步佐證養(yǎng)腦通絡湯減輕神經損傷的作用。

養(yǎng)腦通絡湯具體通過何種途徑實現優(yōu)化腦功能作用，目前尚未有明確定論。根據方劑中各味藥物的藥理作用，以及缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過程中的病理改變，下文從炎性反應及氧化應激反應兩方面展開闡述。缺血過程中，促炎因子及趨化因子均可加重腦卒中后腦損傷，IL-1β、IL-6、ICAM-1均屬于促炎因子，而TGF-β具有抗炎作用，前者在腦卒中發(fā)生后就大量分泌并使鈣離子進入神經元胞內、促使細胞鈣超載及死亡[13-14];后者是一種神經保護因子，可減少循環(huán)中中性粒細胞的數量并改善腦卒中預后[15]。文中觀察組患者治療后IL-1β、IL-6、ICAM-1含量較治療前下降，而TGF-β含量較治療前上升，且其變化幅度較對照組大，說明養(yǎng)腦通絡湯可能通過調節(jié)機體炎性反應而影響神經功能。腦卒中損傷可增加自由基生成，這與神經元內鈣超載后線粒體功能紊亂等相關，過量氧自由基促使脂質過氧化反應發(fā)生、大量氧化代謝產物堆積并消耗抗氧化物質的含量，最終導致氧化/抗氧化平衡被打破，神經組織進一步被損傷[16-18]。文中觀察組患者治療后CAT、GSHPx含量大幅增加而MDA含量下降，其改變程度明顯大于對照組，推測養(yǎng)腦通絡湯發(fā)揮抗炎作用后進一步減輕機體氧化應激反應，由此最終緩解缺血所致神經損傷，實現上文所述神經功能優(yōu)化。

文中最后觀察2組患者用藥的安全性，發(fā)現養(yǎng)腦通絡湯加入治療方案不會增加藥物不良反應的發(fā)生，具有良好的用藥安全性。綜上可知：缺血性腦卒中患者在氯吡格雷治療同時加入中藥養(yǎng)腦通絡湯進行聯合治療，可有效減輕患者的神經損傷程度，具體昨天機制可能與該藥抑制機體炎性反應應激反應相關。

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（2019-01-29收稿?責任編輯：王明）