金鑫瑤 鄭文科 張俊華 孫鑫 姚晨 詹思延 謝雁鳴 劉建平 胡鏡清 何麗云 田金徽 杜亮 孫鳳 張磊 唐健元 高蕊 王忠 楊忠奇 胡思源 元唯安 王保和 黃宇虹 陸芳 鄒沖 申春悌 劉保延 李幼平 張伯禮

摘要?真實世界研究近幾年在臨床需求及相關(guān)政策的引導(dǎo)下快速發(fā)展，成為醫(yī)藥行業(yè)廣泛關(guān)注的焦點。目前，對真實世界研究的證據(jù)強度、偏倚控制及研究價值等關(guān)鍵內(nèi)容還缺乏深入的探討。臨床研究透明化是實現(xiàn)研究規(guī)范性、結(jié)果真實性和結(jié)論可靠性的重要保障。本文介紹提高真實世界研究透明化的必要性，從真實世界研究方案預(yù)注冊、統(tǒng)計分析計劃的發(fā)布、數(shù)據(jù)清洗方案的制定、結(jié)果報告規(guī)范和數(shù)據(jù)共享等方面闡述促進真實世界研究透明化的措施，以期更好控制混雜和偏倚，產(chǎn)出可用于臨床相關(guān)決策的高質(zhì)量證據(jù)，減少研究浪費。

關(guān)鍵詞?真實世界研究;現(xiàn)實世界研究;真實世界數(shù)據(jù);真實世界證據(jù);臨床試驗;透明化;循證醫(yī)學;臨床試驗注冊;數(shù)據(jù)共享;報告規(guī)范

Promote Transparency in Real-World Study

Jin Xinyao1， Zheng Wenke1， Zhang Junhua1， Sun Xin2， Yao Chen3， Zhan Siyan4， Xie Yanming5， Liu Jianping6，Hu Jingqing7， He Liyun5， Tian Jinhui8， Du Liang2， Sun Feng4， Zhang Lei9， Tang Jianyuan10， Gao Rui11， Wang Zhong5， Yang Zhongqi12， Hu Siyuan13， Yuan Weian14， Wang Baohe15， Huang Yuhong15， Lu Fang11， Zou Chong16， Shen Chunti17， Liu Baoyan18， Li Youping2， Zhang Boli1

（1 Evidence-Based Medicine Centre， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 2 Chinese Evidence-based Medicine Center， West China Hospital of Sichuan University， Chengdu 610041， China; 3 Peking University First Hospital， Beijing 100034， China; 4 Evidence-Based Medicine Centre， Peking University， Beijing 100191， China; 5 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China; 6 Evidence-based Medicine Center， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 7 Institute of Basic Theory for Chinese Medicine， China Academy of Chinese Medicine Science， Beijing 100700， China; 8 Evidence-Based Medicine Center， Lanzhou University， Lanzhou 730000， China; 9 Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China; 10 Affiliated Hospital， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China; 11 Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; 12 The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China; 13 First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300201， China; 14 Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China; 15 The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300150， China; 16 The First Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China; 17 Clinical Research Data Monitoring Committee of World Federation of Chinese Medicine Societies， Beijing 100700， China; 18 Chinese Medicine Data Center of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

Abstract?Real-world study（RWS）has been developing fast in recent years under the guidance of clinical requirement and relevant policies， and has become a hot topic in the field of medical research.At present， the key contents of RWS， such as evidence level， bias control and value etc.， are still lack of in-depth discussion.The transparency of clinical research is an important guarantee for the standardization of research， the authenticity of results and the reliability of conclusions.This paper introduced the necessity of improving the transparency of RWS， and expounded the measures to promote the transparency of RWS from the aspects of protocol registration， statistical analysis plan publishing， data cleaning scheme formulation， result report specification and data sharing etc.， so as to better control the confusion and bias， produce high-quality evidence that can be used for clinical decision-making， and reduce research waste.

Key Words?Real-world study; Reality world study; Real-world data; Real-world evidence; Clinical trial; Transparency; Evidence-based medicine; Clinical trial registration; Data sharing; Report standards

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.002

臨床研究過程公開透明是循證醫(yī)學在推進臨床研究質(zhì)量提升方面的重大成果。臨床試驗透明化的內(nèi)容主要包括臨床試驗注冊、共享臨床試驗原始數(shù)據(jù)和完整報告研究結(jié)果[1-2]。如果臨床試驗不透明，將產(chǎn)生帶有主觀偏見甚至是錯誤的研究結(jié)果。有研究對17項經(jīng)倫理委員會批準的臨床試驗進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)只有一半研究結(jié)果公開發(fā)表，并且有顯著統(tǒng)計學差異的陽性結(jié)果更容易發(fā)表[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）注冊的74項抗抑郁藥物研究中31%的研究沒有發(fā)表，將已發(fā)表的研究結(jié)果與FDA認定的結(jié)果進行比對發(fā)現(xiàn)：38項被FDA認定為具有陽性結(jié)果的研究，有37項公開發(fā)表，而36項被FDA認定為陰性結(jié)果的研究，僅3項研究結(jié)果發(fā)表;此外11項被FDA認定為陰性結(jié)果的研究，其公開發(fā)表結(jié)果顯示為陽性[4]。因此研究的不透明會導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚，這些偏倚的來源包括了選擇性報告和數(shù)據(jù)篡改以及研究結(jié)果的過度分析等[5]。只有控制這些因素，才能提高研究的真實性，保障研究結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性。

真實世界研究（Real World Study，RWS）并非研究方法層面的創(chuàng)新，其強調(diào)的重點是研究環(huán)境與傳統(tǒng)臨床試驗不同。RWS研究環(huán)境更貼近臨床實踐和日常生活，干擾因素更多，通常樣本量更大，如果真實世界研究沒有嚴格的研究過程控制和規(guī)范，沒有實現(xiàn)全過程透明化，其研究結(jié)果更容易受到多種復(fù)雜因素的影響，產(chǎn)生假陽性或假陰性結(jié)果。因此，透明化在真實世界研究中更為重要。

1?臨床研究透明化進展

為了提高臨床試驗的質(zhì)量，循證醫(yī)學方法學專家和國際學術(shù)組織推進了臨床試驗透明化系列方法研究和相關(guān)平臺建設(shè)。首先是從出口把關(guān)，規(guī)范臨床試驗研究結(jié)果的報告。David Moher等率先制訂《隨機對照試驗報告規(guī)范》（Consolidated Standards of Reporting Trals，CONSORT）并在國際上推廣，CONSORT規(guī)定了隨機對照試驗報告的結(jié)構(gòu)和必須寫清楚的內(nèi)容。從2002年開始，《中國循證醫(yī)學雜志》與國內(nèi)一些醫(yī)學期刊開始陸續(xù)刊發(fā)CONSORT及其解釋文件，并將CONSORT納入期刊稿約。2006年3月，Doug Altman等方法學專家發(fā)起成立EQUATOR（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research）協(xié)作網(wǎng)[6]，旨在通過促進透明和準確的報告，以及更廣泛地使用規(guī)范化的報告指南來提高已發(fā)表的健康相關(guān)研究報告的可靠性和應(yīng)用價值;第二是從入口把關(guān)，建立全球臨床研究注冊平臺。2004年，世界衛(wèi)生組織（WHO）建立了國際臨床試驗注冊平臺，旨在通過臨床研究方案預(yù)注冊提高臨床研究的透明度，提高研究的規(guī)范性和可靠性[7]。國際醫(yī)學期刊編輯委員會（ICMJE）宣布從2005年7月起，其成員期刊只發(fā)表在公共臨床試驗注冊平臺完成注冊的臨床試驗結(jié)果，這對臨床試驗的注冊起到了有力推動作用[8]。2005年四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心組建中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR），并于2007年7月25日正式上線運行。ChiCTR作為WHO國際臨床試驗注冊機構(gòu)協(xié)作網(wǎng)一級注冊機構(gòu)，開展臨床試驗注冊工作，極大推動了我國臨床試驗透明化進程[9];第三，中間過程透明，推動臨床研究數(shù)據(jù)共享。數(shù)據(jù)共享是實現(xiàn)臨床試驗全過程透明化的關(guān)鍵點，分享研究原始數(shù)據(jù)將有助于解決目前研究結(jié)果不發(fā)表、選擇性報告等問題，特別是對臨床數(shù)據(jù)的充分利用和二次開發(fā)具有重要的價值[10]。2016年，ICMJE提出了臨床研究數(shù)據(jù)共享的聲明[11]，并要求在其成員期刊發(fā)表臨床試驗需要明確數(shù)據(jù)共享的方式，推動臨床研究數(shù)據(jù)共享不斷發(fā)展。

2?真實世界研究透明化的必要性

2007年11月，杜文民教授在第一屆中國藥物警戒研討會上報告了真實世界研究方法，這是RWS概念引入我國臨床研究領(lǐng)域的最早報道。2009年，任德權(quán)教授將其引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，并指導(dǎo)應(yīng)用于中藥注射劑安全性評價研究[12]。2010年，中國中醫(yī)科學院謝雁鳴教授發(fā)表文章，探索真實世界研究在中藥上市后再評價中的應(yīng)用價值[13]。此后，真實世界研究陸續(xù)有文獻發(fā)表，并在中藥注射劑安全性研究中得到推廣應(yīng)用。

RWS受到追捧是2016年，美國國會通過了《21世紀治愈法案》（21st Century Cure Act，21CCA），肯定了真實世界研究的價值與意義。2017年8月，美國FDA發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)（RWE）支持醫(yī)療器械注冊審評指南》進一步詮釋真實世界數(shù)據(jù)（RWD）和RWE的定義，提出對RWD相關(guān)性和可靠性的要求。2017年9月，國際藥物經(jīng)濟學與結(jié)果研究協(xié)會（ISPOR）發(fā)布了干預(yù)和效果比較真實世界研究實施規(guī)范[14]。2018年12月，美國FDA發(fā)布了《真實世界證據(jù)方案框架》，界定RWE的來源及其源數(shù)據(jù)監(jiān)管，提出RWE質(zhì)量評價相關(guān)標準等。2019年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》[15]。RWS逐漸被學術(shù)界和申辦方廣泛重視，進入一個發(fā)展的高峰期。

RWS與傳統(tǒng)臨床試驗的差異不在研究設(shè)計類型，而是研究環(huán)境的不同。RWD來源于醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非來自有諸多嚴格條件限制的科學試驗。RWS不僅可以是觀察性研究，還可以是干預(yù)性研究，甚至是采用隨機化設(shè)計的實效性隨機對照試驗[16]。國際RWS以RWE挖掘為主導(dǎo)，相對而言，國內(nèi)RWS在藥品上市后再評價方面的應(yīng)用較為廣泛[17]。

由于RWS包括不同類型的方案設(shè)計，缺乏嚴格的條件控制，涉及到的混雜因素以及偏倚類型也更多。因此，RWS較傳統(tǒng)臨床試驗，其結(jié)果更容易受到混雜和偏倚的影響，導(dǎo)致研究結(jié)果偏離真實情況。特別是當主觀因素影響數(shù)據(jù)分析過程，或者是采用“數(shù)據(jù)拷打”[5]等方法，將得出錯誤的結(jié)論，誤導(dǎo)決策。如一項由多家單位聯(lián)合完成的西醫(yī)醫(yī)院急性心力衰竭患者使用中醫(yī)藥情況的一項RWS，納入189家西醫(yī)醫(yī)院的10 004例心力衰竭患者，得出廣泛應(yīng)用中醫(yī)藥對心力衰竭患者有潛在的危害，丹參可增加心力衰竭患者出血和死亡風險的結(jié)論[18]，引起了廣泛關(guān)注。特別是研究中的一些問題需要重視：1）干預(yù)措施分類不當問題。如把丹參、人參、紅參混為一談，違背了醫(yī)藥學基本常識。2）對評價指標的定義不準確。這項研究中，有出血和死亡2個主要評價指標。出血的定義為醫(yī)療記錄中有記錄的出血事件或血紅蛋白下降≥3 g/dL，死亡定義為死亡和放棄治療，這與臨床實際不符。3）數(shù)據(jù)處理流程不透明。研究方案[19]顯示納入患者14 592例，但研究結(jié)果報告最終納入10 004例患者，缺乏數(shù)據(jù)集產(chǎn)生過程的描述。4）數(shù)據(jù)分析和解釋不當。沒有發(fā)現(xiàn)本研究公開發(fā)表的統(tǒng)計分析計劃（Statistical Analysis Plan，SAP），作者通過多次調(diào)整分析，得出了與總體數(shù)據(jù)相反的結(jié)果，并僅僅根據(jù)調(diào)整分析的結(jié)果得出了與實際不一致的結(jié)論，存在“數(shù)據(jù)拷打”和過度解讀結(jié)果等問題[20]。這個例子也說明，如果真實世界研究缺乏全過程透明化措施，會產(chǎn)出高偏倚風險和高主觀偏見的結(jié)果。因此，推動RWS透明化至關(guān)重要。

3?真實世界研究透明化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

研究方案的預(yù)注冊和發(fā)表、事先制定并公開SAP、事先制定數(shù)據(jù)清洗方案、規(guī)范報告研究結(jié)果、正確解讀RWS研究結(jié)果和數(shù)據(jù)共享是RWS透明化的幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.1?研究方案的預(yù)注冊和發(fā)表

RWS方案的注冊和發(fā)表是實現(xiàn)透明化的前提。有一項研究對102個經(jīng)倫理委員會批準的臨床試驗結(jié)果與方案進行比對，發(fā)現(xiàn)試驗結(jié)果報告存在不完整、與試驗方案不一致問題，且常高估干預(yù)的價值[21]。2005年4月WHO發(fā)布了關(guān)于臨床試驗注冊的聲明，提出基于科學、倫理和義務(wù)的責任，所有臨床試驗都應(yīng)注冊。只要是健康相關(guān)研究都應(yīng)該事先注冊，RWS也不例外。通常注冊信息相對簡單，有些細節(jié)在注冊時并不需要十分完善。因此，研究方案的發(fā)表是方案注冊的較好補充。《干預(yù)性臨床試驗方案標準條目》（Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials，SPIRIT）旨在推動臨床試驗方案報告的規(guī)范化，有助于提高臨床試驗方案的透明度和完整性[22]。除干預(yù)性臨床試驗，SPIRIT工作組還推出了臨床試驗方案中納入患者報告結(jié)局的擴展版（Guidelines for Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Trial Protocols：The SPIRIT-PRO Extension，SPIRIT-P）[23-24]。Plos One、Trials、BMJ Open等期刊均接收臨床研究方案的發(fā)表。因此，應(yīng)大力提倡RWS研究方案的注冊和發(fā)表，以防止研究過程中隨意變更方案，影響結(jié)果的真實性和可靠性。

3.2?事先制定并公開統(tǒng)計分析計劃

統(tǒng)計學專家應(yīng)該全程參與RWS。研究開始前制定完善的SAP并公開發(fā)表，是RWS透明化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[25]。SAP是在定稿的研究方案基礎(chǔ)上，由統(tǒng)計學專業(yè)人員起草，更全面地描述統(tǒng)計分析內(nèi)容和實際操作細節(jié)的一個獨立性技術(shù)文件。在事先制定的SAP中，應(yīng)當全面、詳細地描述主要結(jié)局指標、次要結(jié)局指標以及其他數(shù)據(jù)的具體分析方法和表達方式[26]。SAP的事先制定和公開有利于避免事后分析（Post Hoc Analysis）可能引起的假陽性結(jié)果、減少選擇性報告偏倚，增加研究流程透明度、數(shù)據(jù)可信度[26-27]。

3.3?事先制定數(shù)據(jù)清洗方案

RWS涉及多種研究類型，對臨床試驗和小樣本研究可以參考現(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析集形成規(guī)則。而對基于健康和疾病大數(shù)據(jù)的研究，需要考慮數(shù)據(jù)清洗和數(shù)據(jù)集形成過程的透明化問題。大數(shù)據(jù)與過去傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)有著很大的區(qū)別，具有數(shù)據(jù)量大、參數(shù)多、規(guī)則不統(tǒng)一的特點。因此，基于大數(shù)據(jù)的RWS需要數(shù)據(jù)清洗環(huán)節(jié)，將原有不符合規(guī)范的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為滿足要求的數(shù)據(jù)，從而提高數(shù)據(jù)集的質(zhì)量。數(shù)據(jù)清洗技術(shù)主要包括缺失值處理、噪聲值處理、不一致數(shù)據(jù)處理、不標準數(shù)據(jù)處理等。不同的數(shù)據(jù)清洗方案可能會產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù)集，進而影響分析結(jié)果。因此，RWS在研究開展前需要制定詳細的數(shù)據(jù)清洗和數(shù)據(jù)集形成方案并公開。

3.4?真實世界研究的報告規(guī)范

規(guī)范的報告可提高RWS研究結(jié)果的透明化和可用性[28]。EQUATOR為促進臨床研究的透明化和報告規(guī)范，根據(jù)不同的研究類型制定了系類的報告規(guī)范，包括RCT的報告規(guī)范CONSORT及其擴展版，系統(tǒng)評價的報告規(guī)范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）[29]及其擴展版，觀察性研究的報告規(guī)范（The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）[30]及其擴展版等。從醫(yī)院病歷系統(tǒng)和電子健康記錄等系統(tǒng)定期收集的數(shù)據(jù)進行分析是評估真實世界藥物有效性和安全性的常用方法，為加強這類流行病學觀察研究報告規(guī)范，國外學術(shù)組織制定了STROBE擴展版，定期收集健康數(shù)據(jù)的觀察性研究報告規(guī)范（RECORD-PE）[31]。RECORD-PE強調(diào)報告數(shù)據(jù)類型、使用數(shù)據(jù)庫的名稱、研究時間和地域范圍、變量的確定、偏倚控制方法、數(shù)據(jù)獲取和清理、研究方案獲取、原始數(shù)據(jù)獲取等信息。

3.5?真實世界研究結(jié)果的解讀

RWS的研究結(jié)果解讀應(yīng)參考研究方案，分析研究方案是否經(jīng)過修訂，判斷是否存在結(jié)局的選擇性報告和統(tǒng)計方法的事后選擇等問題。通常，觀察性RWS結(jié)果側(cè)重于反映相關(guān)性，而不能確定因果關(guān)系。在有效性評價中，RWS的結(jié)果通常會發(fā)現(xiàn)有臨床價值的信號，或者是產(chǎn)生待驗證的假說，還需要開展驗證性研究。因此，RWS結(jié)果不能過分解讀，臨床應(yīng)用RWS結(jié)果時應(yīng)評估證據(jù)級別，并結(jié)合其他研究證據(jù)進行綜合分析。

3.6?真實世界研究數(shù)據(jù)共享

共享數(shù)據(jù)是提高研究透明化的重要內(nèi)容，但RWS數(shù)據(jù)共享存在一定的困難，因為數(shù)據(jù)共享涉及到數(shù)據(jù)的所有權(quán)問題、賦權(quán)、受權(quán)與維權(quán)問題[32]。高質(zhì)量的健康數(shù)據(jù)庫平臺欠缺，各種數(shù)據(jù)庫彼此分離，缺乏數(shù)據(jù)聯(lián)通的路徑和政策，數(shù)據(jù)庫的完整性欠佳，數(shù)據(jù)質(zhì)量也有待提高;真實世界數(shù)據(jù)會涉及到個人隱私以及不同數(shù)據(jù)持有主體的知識產(chǎn)權(quán)及相關(guān)利益問題，甚至涉及到國家安全相關(guān)內(nèi)容。因此，積極推進公共數(shù)據(jù)平臺的完善和數(shù)據(jù)安全措施相關(guān)制度的建立，將為數(shù)據(jù)共享提供政策和技術(shù)支持。

RWS結(jié)果易受到多種因素的影響，因此加快推進RWS相關(guān)環(huán)節(jié)透明化對研究結(jié)果的真實性和可靠性至關(guān)重要。希望方法學專家、研究者、醫(yī)務(wù)人員、期刊編輯、企業(yè)和管理部門等相關(guān)方重視并推動RWS透明化進程，不斷提升RWS研究的質(zhì)量和研究價值。

致謝：本文得到中華中醫(yī)藥學會中藥臨床藥理分會、中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會臨床流行病學和循證醫(yī)學分會、中國中藥協(xié)會中藥真實世界研究專業(yè)委員會、中國藥學會中藥臨床評價專業(yè)委員會、世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會真實世界研究專業(yè)委員會、臨床療效評價專業(yè)委員會和臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查工作委員會等學術(shù)組織專家的大力支持。

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（2019-11-10收稿?責任編輯：徐穎）