張俊華 鄭文科 張伯禮 金鑫瑤 龐穩(wěn)泰 龐博 楊豐文 王輝

摘要?真實(shí)世界研究成為醫(yī)藥研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，但也存在概念不清、認(rèn)識(shí)不足、方向不明等問(wèn)題。本文從真實(shí)世界研究興起的背景、真實(shí)世界研究的概念、應(yīng)用場(chǎng)景、發(fā)展現(xiàn)狀、存在的問(wèn)題及發(fā)展建議等方面進(jìn)行了論述，深化對(duì)真實(shí)世界研究的認(rèn)識(shí)。科學(xué)研究沒(méi)有捷徑，每一種研究方法都有優(yōu)勢(shì)和不足，我們需要理性看待真實(shí)世界研究的價(jià)值。

關(guān)鍵詞?真實(shí)世界研究;現(xiàn)實(shí)世界研究;真實(shí)世界證據(jù);真實(shí)世界數(shù)據(jù);臨床試驗(yàn);隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);中醫(yī)藥;大數(shù)據(jù)。

Real World Study

Zhang Junhua， Zheng Wenke， Zhang Boli，Jin Xinyao， Pang Wentai， Pang Bo， Yang Fengwen， Wang Hui

（Evidence-based Medicine Centre， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China）

Abstract?Real world Study（RWS）has become a hot topic in the field of medical research.However， there are still some problems， such as unclear concept， insufficient understanding and unclear direction etc.This paper discussed on the background of the rise of RWS， the concept of RWS， application field， development status， existing problems and suggestions， in order to deepen the comprehension of RWS.There is no shortcut in scientific research.Each research method has its advantages and disadvantages.We need take rational view on the value of RWS.

Key Words?Real world study; Reality world research; Real world evidence; Real world data; Clinical trial; Randomized clinical trial; Traditional Chinese medicine; Big data

中圖分類號(hào)：R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.001

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)疾病和健康的認(rèn)識(shí)不斷加深，防治疾病和維護(hù)健康的技術(shù)手段也不斷豐富。如何選擇成本效果更優(yōu)且更適合個(gè)體化需求的干預(yù)措施或方案，成為臨床診療或衛(wèi)生政策制訂必須面對(duì)的重要問(wèn)題，這種需求推動(dòng)了相關(guān)理論和方法的創(chuàng)新發(fā)展，其中影響最大的當(dāng)屬循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based Medicine，EBM），而近幾年最受關(guān)注的是真實(shí)世界研究（Real-World Study，RWS）。

2016年12月，美國(guó)國(guó)會(huì)頒布《21世紀(jì)治療法案》，要求FDA在醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中納入真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）[1]。2016年FDA工作人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文，闡述了對(duì)RWE的看法[2];2017年8月31日發(fā)布了《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策》正式文件[3];2018年12月發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》，為應(yīng)用RWE支持藥品和生物產(chǎn)品審評(píng)提供了相對(duì)清晰的路線圖[4];2019年5月，又發(fā)布了《向FDA提交使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)申請(qǐng)藥品和生物制品審評(píng)》的指導(dǎo)原則草案[5]。FDA一系列文件的出臺(tái)，推動(dòng)RWS逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)組織、藥品管理部門和專家學(xué)者從不同的角度談了對(duì)RWS的理解，總體上以推崇為主，也有不同聲音。國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界，特別是中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)WS有很高的期望，但需要深入地理解并研判RWS的內(nèi)涵、外延、特征和應(yīng)用價(jià)值，而不是概念上的盲從。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)信息的綜合分析，圍繞RWS興起的背景、RWS相關(guān)概念、應(yīng)用價(jià)值、發(fā)展建議等方面進(jìn)行概述，以期為相關(guān)研究的開(kāi)展和政策制定提供信息。

1?RWS發(fā)展的時(shí)代背景

循證醫(yī)學(xué)興起的20多年間，推動(dòng)了臨床試驗(yàn)的快速增長(zhǎng)，但國(guó)內(nèi)外面臨的一個(gè)共同問(wèn)題是：高質(zhì)量的證據(jù)不足。如何適應(yīng)證據(jù)需求多樣化和高速增長(zhǎng)的挑戰(zhàn)，如何充分利用信息技術(shù)發(fā)展的成果，促使研究者探索新的研究范式[6]。以下從3個(gè)方面分析RWS的興起背景。

1.1?多樣化證據(jù)需求的快速增長(zhǎng)?世界衛(wèi)生組織公布的4個(gè)影響人類健康的因素中，遺傳基因占15%，生態(tài)環(huán)境占17%，醫(yī)療條件占8%，個(gè)人生活方式占60%。因此，健康維護(hù)意義重大，醫(yī)學(xué)目的也逐漸從疾病防治轉(zhuǎn)向維護(hù)健康，研究的焦點(diǎn)從研發(fā)藥品等干預(yù)措施轉(zhuǎn)向?qū)】迪嚓P(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)和防控，醫(yī)療行為也從醫(yī)患之間間歇性互動(dòng)向全過(guò)程、全周期連續(xù)照護(hù)發(fā)展。這些因素導(dǎo)致健康相關(guān)決策所需證據(jù)的多樣化和快速增長(zhǎng)。證據(jù)需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)（如RCT）所能提供的范疇，需要基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生證據(jù)的解決方案。

1.2?傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)面臨多重挑戰(zhàn)，特別是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）面臨的依從性困境和高成本問(wèn)題。RCT具有良好的偏倚控制，具有高的內(nèi)部真實(shí)性，但結(jié)果的外推性差，這是傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的局限所在。從實(shí)施層面，RCT也面臨著諸多困難。一方面，嚴(yán)格的條件限制，導(dǎo)致研究方案脫離臨床實(shí)際，研究者不能遵循方案，勢(shì)必影響研究效率和數(shù)據(jù)質(zhì)量;另一方面，患者對(duì)臨床試驗(yàn)缺乏充分的認(rèn)識(shí)和理解，在RCT研究過(guò)程中不能按照要求接受干預(yù)，特別是在安慰劑對(duì)照的研究中，患者不能依從研究方案，導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)不真實(shí);第三是RCT研究成本過(guò)高，需要大量的財(cái)力、物力和人力投入，除了大型藥廠支持外，一般研究者沒(méi)有足夠的財(cái)力開(kāi)展大樣本的RCT研究。相比而言，基于日常生活或臨床診療中獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，具有更好的操作者和經(jīng)濟(jì)性。

1.3?醫(yī)療健康信息平臺(tái)發(fā)展及大數(shù)據(jù)技術(shù)的應(yīng)用，為利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)提供了條件。21世紀(jì)是數(shù)據(jù)引導(dǎo)決策的時(shí)代。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保部門、醫(yī)藥監(jiān)管部門積累了大量的數(shù)據(jù)，建成了多種數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，使基于醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行研究提供便利;基于移動(dòng)終端和可穿戴設(shè)備，使人們?nèi)粘Ｉ顢?shù)據(jù)可以被收集、存儲(chǔ)、分析，為基于日常生活數(shù)據(jù)分析危險(xiǎn)因素提供了條件。大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)的發(fā)展完善，為基于生活數(shù)據(jù)、體檢數(shù)據(jù)、醫(yī)療數(shù)據(jù)等多維度數(shù)據(jù)整合和綜合分析提供技術(shù)支撐，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)成為可能。

RWS的重要價(jià)值是可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的不足，利用已有的多樣化數(shù)據(jù)產(chǎn)生多樣化證據(jù)，在一定程度上滿足醫(yī)護(hù)人員、患者、管理者以及公眾對(duì)多樣化證據(jù)的需求。面向問(wèn)題和需求，需要新的解決方案，推動(dòng)RWS成為熱點(diǎn)。

2?RWS相關(guān)概念

國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會(huì)（ISPOR）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對(duì)真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）和真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）有較明確的定義[3，7-9]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)：是指除了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外，從多種來(lái)源收集的患者健康狀態(tài)和/或醫(yī)療保健相關(guān)數(shù)據(jù)[2，10]。真實(shí)世界證據(jù)：是對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析獲得的有關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品使用和潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。RWS也被稱為現(xiàn)實(shí)世界研究，是國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界習(xí)慣使用的一個(gè)概念。然而，國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有確切的定義，ISPOR和FDA的文件中均沒(méi)有提及RWS。

2.1?RWS的定義

國(guó)家藥審中心組織起草的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》提出，“RWS是藥物研發(fā)的一種策略和路徑”[10]，沒(méi)有明確RWS的定義。吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)發(fā)布的《RWS指南》提出，RWS是對(duì)臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集并進(jìn)行分析的研究。該定義對(duì)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的范圍局限在臨床環(huán)境，沒(méi)有涵蓋日常生活過(guò)程中的健康相關(guān)數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)等其他數(shù)據(jù)來(lái)源;該定義強(qiáng)調(diào)了RWS與RCT是互補(bǔ)的關(guān)系[11]。

RWS尚無(wú)明確的定義，有其內(nèi)在原因：RWS并非是一種特定的研究方法，其強(qiáng)調(diào)的是數(shù)據(jù)來(lái)源的日?；?、常態(tài)化。對(duì)RWS定義，我們可以從廣義和狹義2個(gè)層面來(lái)理解：從廣義上給一個(gè)定義，RWS是收集分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成真實(shí)世界證據(jù)的研究。這個(gè)定義更宏觀，主要是在思維層面，而在技術(shù)層面沒(méi)有體現(xiàn)當(dāng)今研究方法與過(guò)去研究方法上的差異性。

全面認(rèn)識(shí)RWS，需要考慮RWS受到重視的背景，一個(gè)重要特征是移動(dòng)互聯(lián)、大數(shù)據(jù)、人工智能等信息技術(shù)的發(fā)展和健康相關(guān)數(shù)據(jù)平臺(tái)的建設(shè)，為我們基于數(shù)據(jù)做研究成為可能，跨越組織人力采集數(shù)據(jù)這一環(huán)節(jié)，可以大大節(jié)約研究成本，提高研究效率，這也是RWS受到青睞的始動(dòng)因素，體現(xiàn)的是需求牽引。從狹義角度理解，RWS是基于數(shù)據(jù)平臺(tái)記錄的醫(yī)療或健康數(shù)據(jù)開(kāi)展的研究。強(qiáng)調(diào)RWS是基于數(shù)據(jù)的研究，可以與以往研究方式進(jìn)行區(qū)分，避免RWS概念的泛化，更有現(xiàn)實(shí)意義。

2.2?RWS涉及的研究類型

RWS并不是新的研究類型，而是幾乎包括所有觀察性和試驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)類型[12]。從研究設(shè)計(jì)上，RWS既包括所有觀察性研究設(shè)計(jì)方案，如隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、注冊(cè)登記研究等，也包括臨床試驗(yàn)，如臨床對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)效性RCT研究也被認(rèn)為是RWS的一種設(shè)計(jì)類型。所以說(shuō)，RWS也可能包括RCT，但嚴(yán)格條件限制的解釋性RCT除外。見(jiàn)表1。

綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[13]，從不同角度分析RWS與傳統(tǒng)RCT的差異。見(jiàn)表2。RCT與RWS根本不同是數(shù)據(jù)產(chǎn)生的環(huán)境：RCT是相對(duì)嚴(yán)格控制的條件下，即“理想世界”，開(kāi)展研究;而RWS是基于臨床診療實(shí)際和日程生活場(chǎng)景，即“現(xiàn)實(shí)世界”，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集研究。

3?RWS的應(yīng)用價(jià)值

對(duì)于真實(shí)世界證據(jù)的作用，不同學(xué)術(shù)團(tuán)體或管理部門有不同的見(jiàn)解，但至少有兩條共識(shí)：一是形成研究假說(shuō);二是完善說(shuō)明書。美國(guó)FDA提出了真實(shí)世界證據(jù)（RWE）在醫(yī)療器械監(jiān)管中的價(jià)值[5，7]，可以概述為10個(gè)方面：1）形成前瞻性臨床試驗(yàn)需要檢驗(yàn)的假說(shuō);2）作為歷史對(duì)照或貝葉斯試驗(yàn)的先驗(yàn)概率;分層分析或富集分析的依據(jù);3）作為同期對(duì)照或者作為一種臨床研究數(shù)據(jù)采集的機(jī)制;4）鑒別、驗(yàn)證或支持生物標(biāo)志物的臨床真實(shí)性;5）作為支持批準(zhǔn)人道主義器械豁免、上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)或重新申請(qǐng)的證據(jù);6）支持醫(yī)療器械重新分類申請(qǐng);7）支持（器械）說(shuō)明書適應(yīng)證擴(kuò)展和安全性及有效性信息更新;8）公共健康監(jiān)測(cè)和信號(hào)識(shí)別;9）有條件審批產(chǎn)品的上市后研究;10）形成產(chǎn)品應(yīng)用報(bào)告，或以上市后數(shù)據(jù)代替上市前數(shù)據(jù)。

對(duì)于RWS在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，有6個(gè)適用場(chǎng)景：1）中藥安全性評(píng)價(jià);2）明確中醫(yī)藥臨床定位和作用規(guī)律;3）適用于非藥物療法的效果評(píng)價(jià);4）“治未病”技術(shù)的評(píng)價(jià);5）以終點(diǎn)事件為指標(biāo)的研究;6）中西藥相互作用的評(píng)價(jià);7）支持RCT優(yōu)化設(shè)計(jì)。

4?我國(guó)RWS發(fā)展現(xiàn)狀

2018年，孫鑫教授在BMJ上發(fā)表了文章，介紹中國(guó)RWS的情況，認(rèn)為我國(guó)RWS開(kāi)展較早，1983年以前有338個(gè)注冊(cè)登記研究發(fā)表。對(duì)于RWS這個(gè)概念，最早是2007年杜文民教授在第一屆中國(guó)藥物警戒研討會(huì)上進(jìn)行了講解。2009年任德權(quán)教授將其引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，并指導(dǎo)應(yīng)用于中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)研究[14]。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴教授2010年發(fā)表文章，探索RWS在中藥上市后再評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值[15]。此后，RWS陸續(xù)有文獻(xiàn)發(fā)表，并在中藥注射劑安全性研究中得到推廣應(yīng)用。2019年5月，國(guó)家藥審中心發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》[10]。RWS逐步受到學(xué)術(shù)界、企業(yè)界、管理部門和公眾的廣泛關(guān)注。

4.1?RWS相關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)與研究規(guī)范

RWS相關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體紛紛成立。2017年，中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合相關(guān)機(jī)構(gòu)共同發(fā)起成立了中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟，并舉辦了2屆真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究大會(huì)。

一些學(xué)術(shù)組織也發(fā)布了RWS相關(guān)技術(shù)規(guī)范。2018年8月3日，由吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)部主委吳一龍教授牽頭組織相關(guān)專家撰寫的《RWS指南》在廣州發(fā)布。2018年，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（連續(xù)型電子期刊）》《中國(guó)肝臟病雜志（連續(xù)型電子期刊）》和《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》編輯部邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)相關(guān)專家，對(duì)現(xiàn)有RWS相關(guān)資料進(jìn)行匯總討論，形成了《中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)RWS施行規(guī)范》。2018年9月，“2018醫(yī)學(xué)事務(wù)領(lǐng)導(dǎo)人高峰論壇暨第三屆中華醫(yī)學(xué)事務(wù)年會(huì)（CMAC）之國(guó)內(nèi)藥企專場(chǎng)”在上海召開(kāi)，會(huì)上發(fā)布了《RWS實(shí)踐專家共識(shí)》。2019年7月，中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟（ChinaREAL）在《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了通過(guò)嚴(yán)格的方法和流程制作的5個(gè)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究技術(shù)規(guī)范，以解決如何基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)建立研究型數(shù)據(jù)庫(kù)和基于這些研究數(shù)據(jù)如何開(kāi)展治療結(jié)局的評(píng)價(jià)問(wèn)題，為構(gòu)建真實(shí)世界數(shù)據(jù)體系提供了參考依據(jù)。

4.2?中醫(yī)藥領(lǐng)域RWS概況

中醫(yī)藥是我國(guó)最早引入并開(kāi)展RWS實(shí)踐的領(lǐng)域，特別是在中藥安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域取得了顯著成效。田金徽?qǐng)F(tuán)隊(duì)對(duì)2018年前中醫(yī)領(lǐng)域RWS文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共得到373個(gè)發(fā)表的文獻(xiàn)[16]。我們檢索中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（www.chictr.org.cn），至今共有92個(gè)中醫(yī)藥RWS注冊(cè)信息，2019年有24個(gè)研究注冊(cè)，并呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

中醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)學(xué)術(shù)組織也在不斷發(fā)展，一些標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范也陸續(xù)發(fā)布。2018年12月，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)真實(shí)世界研究專業(yè)委員會(huì)成立，已召開(kāi)2屆學(xué)術(shù)年會(huì)。2019年10月，中國(guó)中藥協(xié)會(huì)RWS專業(yè)委員會(huì)成立，旨在構(gòu)建中醫(yī)藥RWS關(guān)鍵方法體系，推動(dòng)研究規(guī)范開(kāi)展和證據(jù)的合理應(yīng)用，舉辦了首屆中醫(yī)藥RWS學(xué)術(shù)大會(huì)。

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化網(wǎng)站顯示，2017年5月，基于中醫(yī)RWS的特點(diǎn)和我國(guó)的實(shí)際情況，劉保延教授等牽頭撰寫了《中醫(yī)藥真實(shí)世界臨床研究技術(shù)規(guī)范》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)[17-18]，內(nèi)容涵蓋研究方案設(shè)計(jì)、臨床病歷信息采集、數(shù)據(jù)分析、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)安全以及數(shù)據(jù)共享等各個(gè)環(huán)節(jié);2018年11月，謝琪、劉春、劉保延教授等牽頭起草的中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集操作規(guī)范》完成[19];2017年9月，謝雁鳴教授等專家起草了《中成藥臨床安全性監(jiān)測(cè)總結(jié)報(bào)告規(guī)范》[20]。2019年10月，中國(guó)中藥協(xié)會(huì)真實(shí)世界研究專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《中國(guó)中成藥RWS技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿。

5?RWS的問(wèn)題與對(duì)策

RWS不一定就能產(chǎn)出真實(shí)的數(shù)據(jù)或真實(shí)的證據(jù)。因?yàn)樗械难芯慷夹枰茖W(xué)可行的設(shè)計(jì)，都需要關(guān)注數(shù)據(jù)的真實(shí)性和研究過(guò)程的透明度。雖然RWS越來(lái)越受到重視，但目前開(kāi)展RWS至少存在3個(gè)方面的關(guān)鍵問(wèn)題：1）數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題?；仡櫺曰蚯罢靶杂^察研究以及基于數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，均面臨著數(shù)據(jù)混雜和干擾因素多，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、可靠性和完整性不高問(wèn)題;2）數(shù)據(jù)分析問(wèn)題。如何從龐雜的數(shù)據(jù)中清洗形成與研究目的相契合，且可供分析的數(shù)據(jù)，是RWS面臨的一個(gè)共性問(wèn)題;3）研究過(guò)程透明化沒(méi)有引起重視，數(shù)據(jù)的完整性及可靠性難以得到保障，研究結(jié)果會(huì)受到多種偏倚影響，不能支撐相關(guān)決策制訂;4）醫(yī)療健康相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏頂層設(shè)計(jì)和規(guī)范化運(yùn)行，存在大量多源異構(gòu)的數(shù)據(jù)孤島，數(shù)據(jù)可及性差，且關(guān)鍵信息不能聯(lián)通;5）隱私和數(shù)據(jù)安全問(wèn)題沒(méi)有得到妥善解決。

解決這些問(wèn)題必須加強(qiáng)2個(gè)方面的工作。一是開(kāi)展頂層設(shè)計(jì)，建立優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)平臺(tái)。健康數(shù)據(jù)平臺(tái)的搭建需要政府部門的統(tǒng)一規(guī)劃，加大研究投入，從多源數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)建設(shè)、個(gè)人隱私數(shù)據(jù)保障、高水平研究隊(duì)伍建設(shè)等方面統(tǒng)籌規(guī)劃，有序?qū)嵤?，才能?shí)現(xiàn)高質(zhì)量數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和可利用。二是推進(jìn)RWS的透明化。應(yīng)從RWS方案注冊(cè)、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的發(fā)表、數(shù)據(jù)清洗方案的制定、結(jié)果報(bào)告規(guī)范和數(shù)據(jù)共享等方面，加快推進(jìn)RWS透明化的實(shí)施，更好控制混雜和偏倚，保障數(shù)據(jù)質(zhì)量和結(jié)論的可靠性。

6?小結(jié)

RWS是一個(gè)較新的概念，相關(guān)技術(shù)方法還有待完善。ISPOR、FDA等國(guó)際組織認(rèn)可真實(shí)世界證據(jù)的重要性和價(jià)值，但也承認(rèn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的局限性。RWS包括多種研究類型，既沒(méi)有增加新的研究方法，也不能替代既往的研究方法。RWS是傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的補(bǔ)充，各有各的應(yīng)用條件和實(shí)施要求，可以起到相互補(bǔ)充，相輔相成的作用。

RWS不等于隨便找些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析那么簡(jiǎn)單，同樣需要方案設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制，同樣需要平臺(tái)建設(shè)和多種資源的支持。面對(duì)大量混雜的數(shù)據(jù)，如果沒(méi)有強(qiáng)大的技術(shù)支持，數(shù)據(jù)清洗和分析將不能實(shí)現(xiàn)。對(duì)RWS產(chǎn)生的RWE，也需要進(jìn)行分類分級(jí)評(píng)價(jià)，特別是重視對(duì)研究數(shù)據(jù)的可靠性、完整性和準(zhǔn)確性等方面進(jìn)行評(píng)估，分析研究偏倚和混雜控制是否到位，研究過(guò)程是否規(guī)范透明，數(shù)據(jù)集的形成是否合理，結(jié)局指標(biāo)是否重要等方面對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

RWS之所以引起國(guó)內(nèi)外的高度關(guān)注，主要因?yàn)樗o我們帶來(lái)了利用健康相關(guān)數(shù)據(jù)的新路徑，但并不一定是一條捷徑。我們要正確看待RWS，既不能盲從，也不貶低，要加強(qiáng)理性思考和客觀認(rèn)識(shí)。特別是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，必須充分認(rèn)識(shí)RWS的優(yōu)勢(shì)與不足，摒棄用RWS代替RCT的想法，在合適的應(yīng)用場(chǎng)景下開(kāi)展RWS，生產(chǎn)真實(shí)世界證據(jù)，以滿足中醫(yī)藥相關(guān)決策需求。

致謝：感謝任德權(quán)教授對(duì)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究所做的重大貢獻(xiàn)和生前對(duì)本文相關(guān)內(nèi)容的指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)

[1]H.R.6-21st Century Cures Act[EB/OL].[2015-07-13].https：//www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/6.

[2]Sherman RE，Anderson SA，Dal Pan GJ，et al.Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us？[J].N Engl J Med，2016，375（23）：2293-2297.

[3]U.S.Food and Drug Administration.Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decisions-Making for Medical Devices： Guidance for Industry and Food and Drug Administration staff[EB/OL].[2017-08-31].http：//www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm513027.pdf.

[4]FDA.Framework for FDA’s Real-World Evidence Program[EB/OL].[2018-11].https：//www.fda.gov/media/120060/download.

[5]FDA CDER，CBER.Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics.Guidance for Industry[EB/OL].[2019-05].https：//www.fda.gov/media/124795/download.

[6]劉保延.真實(shí)世界的中醫(yī)臨床科研范式[J].中醫(yī)雜志，2013，54（6）：451-455.

[7]Makady A，de Boer A，Hillege H，Klungel O，Goettsch W，on behalf of GetReal Work Package.What is real-world data？ a review of definitions based on literature and stakeholder interviews[J].Value Health 2017，20：858-865.

[8]Garrison LP Jr，Neumann PJ，Erickson P，Marshall D，Mullins CD.Using real-world data for coverage and payment decisions：the ISPOR Real-World Data Task Force report[J].Value Health，2007，10（5）：326-335.

[9]Berger ML，Sox H，Willke RJ，et al.Good Practices for Real-World Data Studies of Treatment and/or Comparative Effectiveness：Recommendations from the Joint ISPOR-ISPE Special Task Force on Real-World Evidence in Health Care Decision Making[J].Value Health，2017，20（8）：1003-1008.

[10]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.關(guān)于公開(kāi)征求《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》意見(jiàn)的通知[EB/OL].[2019-05-29].http：//www.cde.org.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=314865.

[11]吳階平.2018年中國(guó)真實(shí)世界研究指南[EB/OL].[2019-10-20].https：//wenku.baidu.com/view/6bed76a5b9f67c1cfad6195f312b3169a451ea05.html.

[12]Xin Sun，Jing Tan，Tang Li，et al.Real world evidence：experience and lessons from China[J].BMJ，2018，361：k1580.

[13]孫鑫，譚婧，唐立，等.重新認(rèn)識(shí)真實(shí)世界研究[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（2）：126-130.

[14]鐘振華.中藥注射劑的真實(shí)世界研究[J].中國(guó)處方藥，2009，8（4）：19.

[15]謝雁鳴，毛平，田峰.真實(shí)世界研究在中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)中應(yīng)用前景的探討[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21（3）：324-327.

[16]陳吉，孫月，布優(yōu)祥，等.中醫(yī)領(lǐng)域真實(shí)世界研究現(xiàn)狀分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（11）：1216-1223.

[17]《中醫(yī)藥真實(shí)世界臨床研究技術(shù)規(guī)范》等3項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)公告.[2017-05-02].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/tzgg/201705/872a650f4a664d2fabbfb83314450876.shtml.

[18]關(guān)于《中醫(yī)真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)公開(kāi)征求意見(jiàn)的通知.[2017-10-16].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/bzhsj/201710/9e252d66422c481993f02080cc45410f.shtml.

[19]關(guān)于中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集操作規(guī)范》公開(kāi)征求意見(jiàn)的通知.[2018-11-20].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/bzhsj/201811/54f094a6fc764087b633e258ea42ea2e.shtml.

[20]關(guān)于《中成藥臨床安全性監(jiān)測(cè)總結(jié)報(bào)告規(guī)范》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)公開(kāi)征求意見(jiàn)的通知[EB/OL].[2017-09-27].http：//www.cacm.org.cn/zhzyyxh/bzhsj/201709/cdc81e558c3641fc871b4b7ca48ff24f.shtml.

（2019-11-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）