胡兆流 陳秋谷 王佛長 黃詩瑩 鄭平 張尚斌 易鐵鋼 李順民 陳劍平

摘 要 目的：優(yōu)選補脾養(yǎng)腎顆粒的水提工藝，為其后續(xù)開發(fā)研究提供依據(jù)。方法：分別采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測器（HPLC-ELSD）法和高效液相色譜-二極管陣列檢測（HPLC-DAD）法測定補脾養(yǎng)腎顆粒的水提液中黃芪甲苷和丹酚酸B的含量，以黃芪甲苷、丹酚酸B的含量以及出膏率的綜合評分為指標，采用層次分析（AHP）法、指標重復性相關（CRITIC）法和AHP-CRITIC 混合加權法確定各指標權重系數(shù)，設計L9（34）正交試驗篩選補脾養(yǎng)腎顆粒的水提工藝中煎煮時間、加水倍數(shù)和煎煮次數(shù)，并進行驗證試驗。結果：以AHP-CRITIC混合加權法確定的權重系數(shù)最為合理，篩選的提取工藝為藥材煎煮2次，每次加12倍量水、煎煮1 h。3次驗證試驗結果顯示，黃芪甲苷、丹酚酸B的平均含量分別為8.79、609.50 mg（整方121 g藥材提取得到的總量），平均出膏率為31.24%，平均綜合評分為96.59分（RSD=1.01%，n=3）。結論：優(yōu)選的水提工藝重復性好、穩(wěn)定可行，可為補脾養(yǎng)腎顆粒的后續(xù)開發(fā)和工業(yè)化生產提供科學依據(jù)。

關鍵詞 補脾養(yǎng)腎顆粒;水提工藝;正交試驗;多指標權重分析;層次分析-指標重復性相關混合加權法

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To optimize the water extraction technology of Bupi yangshen granules， and to provide basis for the follow-up research and development of it. METHODS： The contents of astragaloside Ⅳ and salvianolic acid B in water extract of Bupi yangshen granules， were determined by HPLC-ELSD and HPLC-DAD. Using the comprehensive score of contents of astragaloside Ⅳ and salvianolic acid B and extract yield as index， weight coefficient of indicators were determined by AHP， CRITIC and AHP-CRITIC mixed weighting method. L9（34） orthogonal test was used to optimize decoction time， water volume and decoction times in water extraction technology of Bupi yangshen granules. Validation test was also performed. RESULTS： The weight coefficient determined by AHP-CRITIC mixed weighting method was the most reasonable. The optimal extraction technology was decocting twice， adding 12-fold water， 1 h each time. The results of 3 times of validation test showed that the average contents of astragaloside Ⅳ and salvianolic acid B were 8.79， 609.50 mg （total amount of 121 g medicinal herbs extracted from whole prescription）， respectively. The average extract yield was 31.24%. Average comprehensive score was 96.59（RSD=1.01%，n=3）. CONCLUSIONS： The optimized water extraction technology is reproducible， stable and feasible. It can provide a scientific basis for the follow-up development and industrial production of Bupi yangshen granules.

KEYWORDS? ?Bupi yangshen granules; Water extraction technology; Orthogonal test; Multi-index weighting analysis method; AHP-CRITIC mixed weighting method

補脾養(yǎng)腎方（曾用名為健脾益腎方）由黃芪、丹參、酒蓯蓉等八味中藥組成，具有補脾養(yǎng)腎、活血泄?jié)嶂π?，主要用于脾腎陽氣虛，兼有濕濁、水氣和瘀毒等癥。臨床研究和動物實驗結果均證實，該方在治療慢性腎衰竭上不僅療效顯著，且安全可靠[1-5]。目前，該方以水煎湯劑的形式在臨床應用，患者使用前需先進行煎煮，具有使用和攜帶不方便等缺點。而顆粒劑具有載藥量大、吸收快、穩(wěn)定性好、服用和攜帶方便等優(yōu)勢[6]，能夠彌補水煎湯劑的不足，故本課題組擬將其開發(fā)為顆粒劑——補脾養(yǎng)腎顆粒。而先以水提濃縮后再制成顆粒劑，符合傳統(tǒng)湯劑的化學組成和臨床療效。另外，據(jù)方中各味藥的化學成分與藥理作用等相關資料表明[7-12]，君藥黃芪的有效活性成分黃芪甲苷具有抗炎、抗間質纖維化及抗氧化應激等藥理作用，使藥丹參的有效活性成分丹酚酸B具有保腎、抗纖維化等藥理作用，以上兩個成分對慢性腎衰竭的治療均有顯著效果。因此，本研究選擇水提液中黃芪甲苷、丹酚酸B的含量以及出膏率作為評價指標，采用多指標權重分析法結合正交試驗優(yōu)選補脾養(yǎng)腎顆粒的最佳水提工藝，為其后續(xù)開發(fā)研究提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

LC-2030高效液相色譜儀、ELSD-Ⅱ蒸發(fā)光散射檢測器、AUW220D十萬分之一電子分析天平（日本島津公司）。

1.2 藥品與試劑

黃芪飲片（深圳市正皇莊中藥飲片有限公司，批號：180201）;丹參飲片（批號：18061101）、山藥飲片（批號：18062101）、酒蓯蓉飲片（批號：18063001）均購自毫州市永剛飲片廠有限公司;白術飲片（批號：1805002）、大黃飲片（批號：1806001）均購自廣州市嶺南中藥飲片有限公司佛山分公司;豆蔻飲片（廣東省藥材公司中藥飲片廠，批號：D2917916）;炙甘草飲片（四川干方中藥股份有限公司，批號：18080092）;黃芪甲苷對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110781-201717，純度：96.9%）;丹酚酸B對照品（四川省維克奇生物科技有限公司，批號：wkq16060405，純度：≥98%）;乙腈為色譜純，水為超純水，其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 水提液的制備

補脾養(yǎng)腎方由黃芪30 g、山藥30 g、白術10 g、酒蓯蓉10 g、豆蔻10 g、丹參15 g、大黃10 g和炙甘草6 g組成。取以上八味中藥飲片，按L9（34） 正交試驗表條件進行提取，趁熱濾過，合并濾液，濃縮至適量，放冷至室溫，加水定容至1 000 mL，備用。

2.2 黃芪甲苷含量的測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Agilent ZORBAX-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;檢測器：蒸發(fā)光散射檢測器;流動相：乙腈-水（34 ∶ 66，V/V）;流速：0.8 mL/min;柱溫：30 ℃;漂移管溫度：55 ℃;載氣壓力：350 kPa;進樣量：? 5 μL。

2.2.2 黃芪甲苷對照品溶液的制備 精密稱取黃芪甲苷對照品12.0 mg，用甲醇溶解并定容至10 mL量瓶中，制得質量濃度為1.162 8 mg/mL的黃芪甲苷對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 量取“2.1”項下水提液500 mL，濃縮，放冷至室溫，加水溶解并定容至50 mL，然后用水飽和正丁醇溶液振搖提取4次（每次40 mL），合并正丁醇液，用氨液洗滌2次（每次40 mL），棄去氨液，將正丁醇液水浴蒸干，殘渣加甲醇溶解，并轉移至5 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，搖勻，即得。

2.2.4 缺黃芪陰性樣品溶液的制備 取缺黃芪的其余處方量飲片，按“2.1”項下方法制備水提液（按正交試驗1號條件提?。┖?，量取溶液500 mL，按“2.2.3”項下方法制備缺黃芪陰性樣品溶液。

2.2.5 專屬性考察 取黃芪甲苷對照品溶液、供試品溶液（按正交試驗1號條件提?。┖腿秉S芪陰性樣品溶液（按正交試驗1號條件提取），分別按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結果，黃芪甲苷與相鄰峰間的分離度>1.5，以黃芪甲苷峰計理論板數(shù)>5 000。供試品溶液在與黃芪甲苷對照品溶液相同的保留時間處有相同色譜峰，缺黃芪陰性樣品溶液在與黃芪甲苷對照品溶液相同保留時間處未見相應色譜峰，表明陰性無干擾、專屬性良好。黃芪甲苷含量測定的高效液相色譜圖見圖1。

2.2.6 線性關系考察 取“2.2.2”項下黃芪甲苷對照品溶液進行梯度稀釋，分別制成不同質量濃度（1.162 8、0.581 4、0.290 7、0.145 4、0.072 7、0.036 3 mg/mL）的系列黃芪甲苷對照品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以峰面積的對數(shù)為縱坐標（y）、質量濃度的對數(shù)為橫坐標（x）繪制標準曲線，得到回歸方程為y=1.481 5x-15.689（r=0.999 1）。結果表明，黃芪甲苷在質量濃度為0.036 3～1.162 8 mg/mL范圍內與其峰面積線性關系良好。

2.2.7 精密度試驗 量取“2.2.2”項下黃芪甲苷對照品溶液適量，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結果，黃芪甲苷峰面積的RSD為1.57%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.8 穩(wěn)定性試驗 量取同一水提液500 mL（按正交試驗1號條件提?。础?.2.3”項下方法制備成供試品溶液，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h后按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，黃芪甲苷峰面積的RSD為1.41%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內穩(wěn)定。

2.2.9 重復性試驗 量取水提液500 mL（按正交試驗1號條件提?。?，平行量取6份，分別按“2.2.3”項下方法制備成供試品溶液后，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積并計算黃芪甲苷含量。結果，所得供試品溶液中黃芪甲苷的含量為0.374 0 mg/mL，RSD為1.95%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.2.10 加樣回收試驗 量取按正交試驗1號條件提取后的水提液500 mL（經“2.2.3”項下方法制備后，測得黃芪甲苷含量為0.374 0 mg/mL），平行量取9份，分別按黃芪甲苷含量的50%、100%、150%加入黃芪甲苷對照品，每組3份，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液后，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積，并計算樣品溶液中黃芪甲苷的總含量。結果，黃芪甲苷的平均回收率為96.85%，RSD為1.10%（n=9），表明該方法準確度良好。黃芪甲苷回收率測定結果見表1。

2.3 丹酚酸B含量的測定

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Inertsil ODS-SP（150 mm×4.6 mm，5 μm）;檢測器：光二極管陣列檢測器;流動相：乙腈-0.1%磷酸（21 ∶ 79，V/V）;流速：1 mL/min;柱溫：30 ℃;檢測波長：286 nm;進樣量：10 μL。

2.3.2 丹酚酸B對照品溶液的制備 精密稱取丹酚酸B對照品10.5 mg，用甲醇溶解并定容至10 mL量瓶中，搖勻，制成質量濃度為1.029 0 mg/mL的丹酚酸B對照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 取“2.1”項下水提液適量，用微孔濾膜（0.45 μm）濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.3.4 缺丹參陰性樣品溶液的制備 取缺丹參的其余處方量飲片，按正交試驗1號條件進行提取，趁熱濾過，合并濾液，濃縮至適量，放冷至室溫，加水定容至1 000 mL，即得缺丹參陰性樣品;再按“2.3.3”項下方法操作，制備缺丹參陰性樣品溶液。

2.3.5 專屬性與考察 取丹酚酸B對照品溶液、供試品溶液、缺丹參陰性樣品溶液，分別按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結果，丹酚酸B的色譜峰與相鄰峰間的分離度>1.5，以丹酚酸B峰計理論板數(shù)> 5 000。供試品溶液在與丹酚酸B對照品溶液相同的保留時間處有相同色譜峰，缺丹參陰性樣品溶液在與丹酚酸B對照品溶液相同保留時間處未見相應色譜峰，表明陰性無干擾、專屬性良好。丹酚酸B含量測定的高效液相色譜圖見圖2。

2.3.6 線性關系考察 取“2.3.2”項下丹酚酸B對照品溶液進行梯度稀釋，制得不同質量濃度（1.029 0、0.514 5、0.257 3、0.064 3、0.032 2、0.008 0 mg/mL）的系列丹酚酸B對照品溶液，分別按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以峰面積為縱坐標（y）、丹酚酸B質量濃度為橫坐標（x）繪制標準曲線，得到回歸方程為y=? ? 6 422 370x-2 685.65（r=0.999 9），表明丹酚酸B在質量濃度為0.008 0～1.029 0 mg/mL范圍內與其峰面積線性關系良好。

2.3.7 精密度試驗 取“2.3.2”項下丹酚酸B對照品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結果，結果丹酚酸B峰面積的RSD為0.27%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.3.8 穩(wěn)定性試驗 取水提液1 mL（按正交試驗1號條件提取），按“2.3.3”項下方法制備成供試品溶液，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h后，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，計錄峰面積。結果，丹酚酸B峰面積的RSD為1.46%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內穩(wěn)定。

2.3.9 重復性試驗 取水提液（按正交試驗1號條件提?。?份，每份1 mL，按“2.3.3”項下方法制備成供試品溶液，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄丹酚酸B峰面積并計算其在溶液中的含量。結果，丹酚酸B的含量為0.380 0 mg/mL，RSD為1.05%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.3.10 加樣回收試驗 量取已知丹酚酸B含量為0.380 0 mg/mL的水提液1 mL（按正交試驗1號條件提?。謩e按丹酚酸B含量的50%、100%、150%加入丹酚酸B對照品，每組3份，按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液后，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄丹酚酸B峰面積并計算其回收率。結果，丹酚酸B的平均回收率為104.05%，RSD為0.94%（n=9），表明該方法準確度良好。丹酚酸B回收率測定結果見表2。

2.4 出膏率測定

精密量取水提液50.00 mL，置于已干燥至恒質量的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于105 ℃干燥3 h，置于干燥器中冷卻30 min，稱定質量，計算出膏率：出膏率（%）=[（W×? 1 000）/（50.00×121）] ×100%，其中W為50.00 mL濃縮液中固形物的質量，常數(shù)121表示該方質量為121 g。

2.5 正交試驗優(yōu)選水提工藝

根據(jù)相關文獻[13]及單因素試驗結果，以加水倍數(shù)（A）、煎煮時間（B）、煎煮次數(shù)（C）為考察因素，以一劑方劑中提取得到的黃芪甲苷總量、丹酚酸B總量及出膏率為考察指標設計L9（34）正交試驗。因素與水平見表3，正交試驗設計與結果見表4。

2.6 指標權重系數(shù)的確定

2.6.1 層次分析（AHP）法確定權重系數(shù) AHP法是基于主觀賦值權重的一種方法[14-15]。根據(jù)補脾養(yǎng)腎方的“君臣佐使”配伍規(guī)律及各指標成分藥理作用的強弱，對黃芪甲苷和丹酚酸B的含量、出膏率作為權重指標予以量化[16]。將3個指標分為3個層次，確定3項指標的優(yōu)先順序為：黃芪甲苷>丹酚酸B>出膏率。因黃芪甲苷含量較丹酚酸B含量而言比較重要，賦值5;黃芪甲苷含量較出膏率而言十分重要，賦值6;丹酚酸B含量較出膏率而言稍微重要，賦值2。構建的指標成對比較的判斷優(yōu)先矩陣見表5。

根據(jù)表5評分結果，使用yaahp 12.2分析軟件進行計算。結果，得到黃芪甲苷含量、丹酚酸B含量及出膏率的權重系數(shù)分別為0.725 8、0.172 1、0.102 0;一致性比例因子（CR）=0.027 9<0.10，即指標成對比較判斷優(yōu)先矩陣具有一致性，權重系數(shù)有效。

2.6.2 指標重復性相關法（CRITIC）確定權重系數(shù) 主觀賦權不能有效全面地體現(xiàn)各指標中成分在提取過程總體提取效果，而CRITIC法以評價指標間的對比強度及沖突性作為基礎，通過計算標準差將對比強度體現(xiàn)出來，是一種能客觀反映各評價指標權重的計算方法[17-18]，故考察采用CRITIC法確定各指標權重系數(shù)。將表4正交試驗結果數(shù)據(jù)作線性插值處理，即[指標成分值=（實測值-最小值）/（最大值-最小值）×100]，消除單位量綱后，用SPSS 22.0軟件計算指標間的對比強度（si）、沖突性（δi）、綜合權重（ci）與權重（ωi），結果見表6。

由表6結果可知，黃芪甲苷含量、丹酚酸B含量和出膏率的權重系數(shù)分別為0.365 6、0.289 7、0.344 7，黃芪甲苷含量與出膏率的權重系數(shù)接近。

2.6.3 AHP-CRITIC混合加權法確定權重系數(shù) AHP法依據(jù)中藥復方“君臣佐使”配伍特點，賦予君藥黃芪中黃芪甲苷最大的權重系數(shù)，佐藥丹參中丹酚酸B權重系數(shù)次之，出膏率權重系數(shù)最小。CRITIC法計算結果顯示，黃芪甲苷與出膏率的權重系數(shù)相近，雖然客觀真實，但不能反映中藥復方的配伍規(guī)律。AHP-CRITIC混合加權法兼具兩者優(yōu)點，既能符合“君臣佐使”配伍，又不失客觀，能全面體現(xiàn)樣本的數(shù)據(jù)信息，故決定采用AHP- CRITIC混合加權法確定指標權重系數(shù)，即（ω綜和ij）=? ?ωAHPijωCRITICij/∑ωAHPijωCRITICij（式中，ωAHPij表示AHP法計算的權重系數(shù)，ωCRITICij表示CRITIC法計算的權重系數(shù)，i表示第i個因素，j表示第j個樣本）。根據(jù)AHP-CRITIC混合加權法計算得黃芪甲苷含量、丹酚酸B含量和出膏率的權重系數(shù)分別為0.757 3、0.14 23、0.100 4。

2.6.4 3種賦權法的綜合評分結果比較 分別用3種賦權法得到的權重系數(shù)對正交試驗數(shù)據(jù)進行綜合評分，結果見表7。

表7結果顯示，3種賦權法得到的綜合評分結果差異較小。通過SPSS 22.0軟件對3種賦權法得到的綜合評分進行相關性分析，結果AHP法與CRITIC法得到的綜合評分之間的相關系數(shù)為0.977，AHP法與AHP- CRITIC混合加權法得到的綜合評分之間的相關系數(shù)為1.000，CRITIC法與AHP-CRITIC混合加權法得到的綜合評分之間的相關系數(shù)為0.973，三者間的相關性均顯著（P<0.05），說明這3種賦權法得到的評分結果具有一致性。通過SPSS 22.0軟件對AHP法與CRITIC法的權重系數(shù)進行相關系數(shù)分析，結果兩者權重系數(shù)的相關系數(shù)為0.637，相關性不顯著（P>0.05）。相較之下，AHP-CRITIC混合加權法結合了AHP法與CRITIC法兩種方法的優(yōu)勢，能從主、客觀兩方面體現(xiàn)提取工藝的實際情況。因此，最終采用AHP-CRITIC混合加權法確定權重系數(shù)進行綜合評分計算，即綜合評分=[（黃芪甲苷含量/黃芪甲苷含量最大值）×0.757 3+（丹酚酸B含量/丹酚酸B含量最大值）×0.142 3+（出膏率/出膏率最大值）×0.100 4]×100。

2.7 最佳水提工藝的確定及驗證試驗

2.7.1 正交試驗結果分析 利用SPSS 22.0軟件對正交試驗結果進行分析，直觀分析結果見表8，方差分析結果見表9。

由直觀分析結果可知，各因素對補脾養(yǎng)腎顆粒水提工藝作用的主次為C>A>B。方差分析結果表明，煎煮次數(shù)（C）對試驗結果具有顯著影響（P<0.05）。最終優(yōu)選的結果為A3B1C2。

2.7.2 比較驗證試驗 因加水倍數(shù) （A）、煎煮時間（B）優(yōu)選的水平均處在極值，故設計比較驗證試驗對結果進行進一步驗證。稱取處方量飲片3份，分別按以下工藝進行提取，進行比較驗證試驗：（1）煎煮2次，每次加12倍水、煎煮45 min;（2）煎煮2次，每次加12倍水、煎煮60 min;（3）煎煮2次，每次加14倍水、煎煮60 min。結果，優(yōu)選的最佳工藝參數(shù)為煎煮2次，每次加12倍水、煎煮1 h，即與正交試驗結果A3B1C2一致，再次說明正交試驗結果可信，比較驗證試驗結果見表10。

2.7.3 平行驗證試驗 稱取一劑處方量飲片，按正交試驗優(yōu)選的最佳工藝水平A3B1C2進行提取，并按前文建立的方法測定其中總的黃芪甲苷含量、丹酚酸B含量和出膏率，結果見表11。

由表11結果可知，3次驗證試驗的平均黃芪甲苷含量為8.79 mg、平均丹酚酸B含量為609.50 mg、平均出膏率為31.24%，平均綜合評分為96.59分（RSD=1.01%，n=3），表明工藝穩(wěn)定、重復性好，可作為該方的水提工藝。

3 討論

在黃芪甲苷的提取中，主要有水飽和正丁醇萃取、氨試液洗滌及大孔吸附樹脂柱處理等操作[19]。本研究分別考察了在水飽和正丁醇萃取后，經氨液洗滌和D101型大孔樹脂吸附對提取液中黃芪甲苷含量及其峰形的影響。結果表明，氨液洗滌較D101型大孔樹脂吸附可提高黃芪甲苷含量和去除黃芪甲苷特征峰區(qū)域的2個雜質峰的干擾。筆者分析這2個雜質峰可能為黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ，其在弱堿性環(huán)境下可經皂化反應脫去乙?；牲S芪甲苷[20-21]。因此，本研究中黃芪甲苷的提取條件確定為水飽和正丁醇萃取，氨液洗滌。

中藥復方中所含成分眾多，若以單一指標進行工藝篩選，不能保證本方的整體質量，故本研究采用多指標成分考察提取工藝。查閱相關文獻可知[22-23]，黃芪中有效活性成分毛蕊異黃酮葡萄糖苷具有顯著的抗氧化活性，能有效清除自由基，可減輕慢性腎病導致的細胞氧化損傷;酒蓯蓉中有效活性成分毛蕊花糖苷具有保護腎功能和延緩腎纖維化的作用。但預試驗結果表明，毛蕊異黃酮葡萄糖苷、毛蕊花糖苷都與其他化學成分互相干擾，經更換色譜柱、流動相及洗脫梯度等色譜條件仍未能達到有效分離，故未能將以上兩個有效成分作為評價指標成分，為本研究的不足之處，這將會在后續(xù)的研究中改進。

綜上，AHP-CRITIC混合加權法確定的多指標權重系數(shù)客觀、真實;優(yōu)選的水提工藝穩(wěn)定且重復性好，可為補脾養(yǎng)腎顆粒的制備提供科學、可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2019-04-02 修回日期：2019-08-05）

（編輯：林 靜）